慢性粒细胞白血病治疗药酪氨酸激酶抑制剂研究进展

昌 盛，李晓光 (吉林医药学院药学院，吉林吉林 132013)

慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是白血病的常见类型，年发病率为1～2/10万，约占成人白血病的15%，在我国占所有白血病的18%［1］，严重威胁人类的生命和健康。95%以上的CML患者可检测到Ph染色体t(9:22)(q34:q11)，它是人类第一个认识的与恶性疾病相关的染色体异常改变，该染色体是由位于9号染色体q34的c-Abl基因与22号染色体q11的c-Bcr基因相互易位而成，其编码的Bcr-Abl融合基因是慢性粒细胞白血病的致病基因［2］。瑞士诺华公司研制的2-芳胺基嘧啶衍生物伊马替尼(商品名:Gleevec;Novartis)是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的靶向抗肿瘤药物，它选择性的作用于Bcr-Abl受体阻断其下游信号转导通路，抑制白血病细胞的增殖，在靶向治疗慢性粒细胞性白血病上取得了巨大成功，给CML的治疗带来了革命性的变化［3-4］。但部分病人长期服用后产生耐药性，导致病情复发。研究表明，Abl受体结合区的基因突变导致伊马替尼不能与Abl受体相结合，是产生耐药性的主要原因［5］。

针对Abl激酶突变的第二代酪氨酸激酶抑制剂及多靶点酶抑制剂通过对药物结构的改变，能与大多数突变的Abl激酶结合，克服部分或全部耐药突变，用于伊马替尼耐药的CML的治疗。

1 尼罗替尼

尼罗替尼(Nilotinib)是Novartis公司开发的，商品名Tasigna，于2007年上市的小分子Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，与伊马替尼同为2-芳氨基嘧啶衍生物，其设计思想是通过增加药物分子与Abl激酶结合区的亲和力克服伊马替尼的耐药性［6］。尼罗替尼对除T315I以外的15种Bcr-Abl点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在 10 ～1 000 nmol/L 之间［7］，目前主要用于伊马替尼耐药或不耐受的CML的治疗。同时对难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病、胃肠道基质细胞瘤以及初治的系统性肥大细胞增多症等也有一定的治疗效果［8］。2011年已获准成为欧洲治疗慢性粒细胞白血病的一线药物。

2 巴非替尼

巴非替尼(INNO-406，CNS-9，NS-187)是由 Nippon Shinyaku公司开发的Abl-Lyn双重抑制剂，在结构上与伊马替尼和尼罗替尼相似，都为2-芳胺基嘧啶衍生物［9］。巴氟替尼对Bcr-Abl阳性K562细胞株和KU812抑制活性是伊马替尼强的25～55倍［10］，可克服除T315I以外的大部分Abl点突变［11］。目前已完成Ⅱ期临床疗效及安全性研究。

3 达沙替尼

达沙替尼(Dasatinib，BSM-354825)商品名Spry-cel，是由 Bristo-Myers Squibb公司所研发并于2006年上市的Abl-Src双重抑制剂。它既可以竞争性的结合野生的Bcr-Abl构型，也可结合活化的Bcr-Abl构型［12］。达沙替尼对Bcr-Abl阳性细胞株的抑制活性及降低Bcr-Abl磷酸化的活性均优于伊马替尼。达沙替尼对除T315I以外的15种Bcr-Abl点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在10～25 nmol/L之间［13］。目前主要用于伊马替尼耐药的CML和急性淋巴细胞性白血病(ALL)［14］的治疗。

4 博舒替尼

博舒替尼(Bosutinib/SKI-6060)是由Wyeth公司研制的Abl-Src双重抑制剂。可下调VEGF介导的血管通透性和肿瘤细胞的外渗物，可克服除T315I以外的多数 Abl点突变［15］。IC50＜10 nmol/L时即可抑制c-Abl激酶和c-Src激酶的转磷酸作用。具有良好的耐受性。

5 Saracatinib

Saracatinib(AZD0530)是AstraZeneca公司研发的一种以喹啉结构为基础Abl-Src双重抑制剂。在保留了对Abl的抑制作用的同时，增强了对Src激酶的选择性抑制作用。AZD0530的Ⅱ期临床试验显示，该药口服吸收良好，平均血药浓度达1 mol/L，半衰期约为40 h，具有良好的耐受性。常见的不良反应主要为皮疹、感冒样症状、腹泻、肌痛等，服用较大剂量可见蛋白和血肌酐升高［16］。

6 Danusertib

Danusertib(PHA-739358)是由 Nerviano Medical Sciences开发的Abl与Aurora激酶A、B、C多靶点酶抑制剂。PHA-739358对Bcr-Abl阳性和阴性细胞都有很强的抗增殖与促凋亡的作用，并且抑制鼠BaF3细胞中异位表达野生型和包括T315I在内的伊马替尼耐药的Bcr-Abl突变［17-18］。此外PHA-739358与伊马替尼具有协同作用。

7 Tozasertib

Tozasertib(VX-680/MK0457)是由Merck和Vertex研发的 Aurora、FLT-3、JAK-2和 Bcr-Abl多靶点激酶抑制剂。临床试验表明，MK0457对复发性或难以治愈的急性粒细胞性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，DS)、acute lymphocytic leukemia、ALL 或处于CML急性转化期时的患者有较好的疗效［19-20］。

8 展望

伊马替尼是第一个在了解癌症的病因后通过合理设计开发并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的开发成功被誉为癌症治疗的一个里程碑。伊马替尼在临床治疗上取得的巨大成功证实了Bcr-Abl酪氨酸激酶是治疗CML的理想靶点，使人们看到了以Bcr-Abl酪氨酸激酶为靶点开发靶向治疗药物的应用前景。但如何解决伊马替尼的耐药问题是药学研究人员需要进一步研究的首要问题。多靶点酪氨酸激酶抑制剂和其他信号转导抑制剂能克服伊马替尼的耐药性问题，提示了未来用于慢性粒细胞性白血病治疗的靶向药物的新方向。

［1］Faderl S，Talpaz M，Estrov Z，et al.The biology of chronic myeloid leukemia［J］.N Engl J Med，1999，341(3):164-172.

［2］Sawyers C L.Chronic myeloid leukemia［J］.N Engl J Med，1999，340(17):1330-1340.

［3］Okuda K，Weisberg E，Gilliland D G，et al.ARG tyrosine kinaseactivity is inhibited by STI571［J］.Blood，2001，97(8):2440-2448.

［4］Druker B J，Tamura S，Buchdunger E，et al.Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells［J］.Nat Med，1996，2(5):561-566.

［5］Shah N P，Nicoll J M，Nagar B，et al.Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib(STI571)in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia［J］.Cancer Cell，2002，2(2):117-125.

［6］Weisberg E，Manley P，Mestan J，et al.AMN107(Nilotinib):a novel and selective inhibitor of BCR-ABL［J］.Bri J Cancer，2006，94(12):1765-1769.

［7］Kantarjian H，Giles F，Wunderle L，et al.Nilotinib in Imatinib-Resistant CML and Philadelphia Chromosome-Positive ALL ［J］.N Engl J Med，2006，354:2542-2551.

［8］Kantarjian H，Giles F，Wunderle L，et al.Nilotinib in Imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL ［J］.N Engl J Med，2006，24(24):2542-2551.

［9］Kimura S，Naito H，Segawa H，et al.NS-187，a potent and selective dual BCR-ABL/LYN tyrosine kinase inhibitor，is a novel agent for Imatinib-resistant leukemia［J］.Blood，2005，106(12):3948-3954.

［10］Kimura S，Ashihara E，Maekawa T.Newtyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia［J］.Curr Pharm Biotechnol，2006，7(5):371-379.

［11］Naito H，Kimura S，Nakaya Y，et al.In vivo antiproliferative effect of NS-187，a dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor on leukemic cells harbouring Abl kinase domain mutations［J］.Leuk Res，2006，30(11):1443-1446.

［12］Quintas-Cardama A，Kantarjian H，Jones D，et al.Dasatinib(BMS-354825)is active in Philadelphia chromosomepositive chronic myelogenous leukemia after Imatinib and nilotinib(AMN107)therapy failure［J］.Blood，2007，109(2):497-499.

［13］Soverini S，Martinelli G，Colarossi S，et al.Second-line treatment with dasatinib in patients resistant to Imatinib can select novel inhibitor specific BCR-ABL mutants in Ph+ALL［J］.Lancet，2007，8(3):273-274.

［14］Santos F P，Kantarjian H，Cortes J，et al.Bafetinib，a dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor for the potential treatment of leukemia［J］.Curr Opin Investig Drugs，2010，11(12):1450-1465.

［15］Boschelli F，Arndt K，Gambacorti-Passerini C.Bosutinib:a review of preclinical studies in chronic myelogenous leukaemia［J］.Eur J Cancer，2010，46(10):1781-1789.

［16］Green T P，Fennell M，Whittaker R，et al.Preclinical anticancer activity of the potent，oral Src inhibitor AZD0530［J］.Mol Onco，2009，3(3):248-261.

［17］Modugno M，Casale E，Soncini C，et al.Crystal structure of the T315I Abl mutant in complex with the aurora kinases inhibitor PHA-739358［J］.Cancer Res，2007，67(17):7987-7990.

［18］Gontarewicz A，Balabanov S，Keller G，et al.Simultaneous targeting of Aurora kinases and Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against Imatinib resistant BCR-ABL mutation including T315I［J］.Blood，2008，111(8):4355-4364.

［19］Bebbington D，Binch H，Charrier J D，et al.The discovery of the potent aurora inhibitor MK-0457(VX-680)［J］.Bioorg Med Chem Lett，2009，19(13):3586-3592.

［20］Fei F，Stoddart S，Groffen J，et al.Activity of the Aurora kinase inhibitor VX-680 against Bcr/Abl-positive acute lymphoblastic leukemias［J］.Mol Cancer Ther，2010，9(5):1318-1327.