TGF-β1与肝纤维化及肝癌的关系

李 瑶，张宸豪，李 妍 (吉林医药学院病原教研室，吉林 吉林 132013)

转化生长因子 β1(TGF-β)是 Tucker在1984年发现的一种与多种肿瘤生长相关的多肽性细胞生长调节因子，其超家族成员至少包括5种异构体(TGF-β1、2、3、4、5)，其中与肝脏损伤及疾病发生关系最密切的是TGF-β1。TGF-β1属于分泌性多肽因子，具有调节细胞生长、迁移、分化，胚胎和肿瘤的发生、发展，伤口愈合，骨形成及免疫调节等多种生物学活性［1］。正常肝细胞中不存在TGF-β1或含量极低，在各种因素致肝细胞损伤时，肝细胞变性、坏死和Kupffer细胞浸润，Kupffer细胞合成和分泌大量的 TGF-β1。同时，受损肝细胞、内皮细胞使血小板凝集而释放更多的TGF-β1。研究表明 TGF-β1在肝病理损伤过程中，是导致肝纤维化乃至肝癌的重要的因子之一。本文就TGF-β1在肝纤维化及肝癌中的作用进行综述。

1 TGF-β1结构及生物学功能

1.1 TGF-β1 结构

体内TGF-β1以无活性的前体形式存在，并以前蛋白形式被分泌，活化前的TGF-β1由391个氨基酸组成，包括TGF-β1同源二聚体、潜态相关性多肽(latency associated peptide，LAP)和潜态 TGF-β 结合蛋白(latent TGF-β binding portein，LTBps)。LAP-TGF-β形成复合物后再与LTBp结合成潜在复合物的形式存在。TGF-β1必须从潜在复合物中解离出来才能与受体结合，发挥生物学效应，开始多种生物学信号的传递［2］。成熟、有活性的 TGF-βl由2个各含112个氨基酸单体的同源二聚体多肽通过二硫键相连而成，形成25 kDa大小的成熟蛋白。

1.2 TGF-β1 作用机制

TGF-β1受体分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型，I型受体与TGF-β1亲和力最强。TGFβRI、Ⅱ结构相似，属丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶受体［3］。TGFβRⅢ是蛋白多聚糖，相对分子量300 000，不含丝氨酸/苏氨酸激酶结构区域，不直接参与 TGF-β1信号传递。TGF-β1的信号传递依赖Ⅰ、Ⅱ型受体共同完成。TGF-β1先与TGFβRⅡ结合，TGFβRⅡ胞内激酶磷酸化 TGFβRⅠ，共同形成异源四聚体，进而活化。因此，Ⅰ型受体本身与 TGF-β1不结合，负责传递 TGF-β1信息，TGFβRⅡ是 TGF-β1 信号通路中最为关键的环节［4］。

Smads蛋白是目前所知的最重要的TGFβ1受体胞内激酶的底物［5］。分为三类，第一类受体调节性Smads，是TGFβRⅠ胞内激酶的特异性底物，与信号通路的特异性有关，介导TGF-β1和活动素的信号;第二类共同介质性Smads，是肿瘤抑制基因DPC4的产物，发挥 TGF-β1作为细胞增殖抑制因子的作用［6］;第三类抑制性 Smads，抑制其他两类 Smads蛋白。

当TGFβRⅡ胞内激酶磷酸化 TGFβRⅠ后，活化的TGF-βⅠ型受体通过 Smads锚着蛋白等募集Smads或直接结合丝裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivated protein kinases，MAPK)等信号分子，并使之磷酸化，使信号在胞内逐级转递直至转移至细胞核内，调控目的基因表达。

1.3 TGF-β1的生物学功能

TGF-β1突出作用是促进胶原与基质的形成。TGF-β1对间叶组织来源的细胞具有促进细胞生长的作用，对上皮组织、神经外胚层来源的细胞则具有抑制其生长的作用［7］。TGF-β1能通过抑制肝细胞DNA合成而诱导肝细胞凋亡，通过抑制间质细胞分泌肝细胞生长因子(HGF)，间接抑制肝细胞分裂和增殖。Gong等［8］发现，在 G1 期的早期，TGF-β1 可诱导人结肠癌FET细胞中p21蛋白表达增加，从而抑制DNA合成及Cyclin A-CDK2和Cyclin E-CDK2复合体的活性，抑制细胞增殖，阻止肿瘤形成和发展。Zhang Shaoling和 Sophie Hüe发现在肿瘤疾病中TGF-β1高表达导致NKG2D-MICA/B信号系统异常，使NKG2D依赖性细胞毒素受到抑制，有助于宿主对寄生虫的免疫逃避［9］。

2 TGF-β1与肝纤维化及肝癌

2.1 GF-β1 与肝纤维化

肝纤化是慢性肝病共有的病理改变，是肝硬化的必经阶段。TGF-β1在肝纤维化形成中的作用主要表现在:1)促进ECM的沉积抑制ECM的降解［10］;2)抑制肝细胞再生;3)激活HSC转化为肌成纤维细胞，诱导纤维母细胞增殖［11］;4)调节各种细胞连接蛋白受体的表达及其与ECM的结合;5)促进纤维母细胞、肌成纤维细胞、肝细胞合成分泌ECM，促进肌成纤维细胞和肝细胞自分泌大量的TGF-β1构成局部正反馈循环。

De Bleser［12］在大鼠正常肝脏和纤维化肝脏中分离出实质细胞及窦内皮细胞、Kupffer细胞和星状细胞，并检测各种细胞对TGF-β1的表达情况。结果发现，来自正常肝脏的实质细胞和内皮细胞不表达TGF-β1，Kupffer细胞对 TGF-β1 的表达是 HSC 的 9倍。而在纤维化的肝脏，窦内皮细胞和HSC对TGF-β1的表达明显升高，肝细胞亦开始表达TGF-β1。说明慢性炎症或肝纤维化时，间质细胞对TGF-β1表达增加，且肝实质细胞对 TGF-β1的表达被启动［13］。Tsushima H等发现慢性肝病患者、血吸虫病肝纤维化患者及肝硬化患者血清TGF-β1水平均明显高于正常，且与肝组织纤维化病理分期呈正相关，并与肝组织纤维化发展的阶段性、肝纤维化程度以及肝细胞受损的严重程度相一致。TGF-β1又可与肝细胞膜上相关受体结合，促进肝细胞凋亡，进而促进了肝纤维化的进程［14］。另外，多数ECM由纤溶酶分解，但纤溶酶也可激活无活性TGF-β1。TGF-β1调节窦内皮细胞合成分泌纤溶酶原激活因子抑制剂，正常生理状态下，各因子间相互协调，处于相对平衡，保持ECM分解与降解的平衡。但在肝纤维化时，间质细胞合成分泌TGF-β1增加，促使纤溶酶原激活因子抑制剂合成增加，导致血浆纤溶酶含量下降，从而抑制了ECM的降解。现已有资料可证实，在肝脏损伤的急性期ECM合成增加，无肝纤维化形成，此阶段合成与降解两者之间处于平衡状态。当病程进入慢性化阶段，降解速度减慢ECM在肝内大量沉积，形成肝纤维化。TGF-β1还可通过抑制HSC合成胶原蛋白酶，促进HSC对基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)的表达，从而抑制间质金属蛋白酶(MMP)的活性，最终抑制ECM的降解。由此打破了ECM合成与降解的平衡，使ECM沉积增多，加速肝纤维化的发展［15］。

2.2 TGF-β1 与肝细胞癌

在肝癌的发生及发展过程中，TGF-β1是肝癌发生的重要细胞因子。TGF-β1本是控制肝细胞生长和增殖的重要细胞因子，但现在发现TGF-β1在肝细胞癌患者中呈高表达，且与肿瘤分化程度明显相关，TGF-β1的表达水平随肿瘤细胞分化程度的降低而增强，提示 TGF-β1可作为肝细胞癌早期诊断的指标［16］。肝组织中 TGF-β1 mRNA表达水平在慢性肝病组、肝硬变组和肝癌组均显著高于正常对照组。TGF-β1在肝癌的发生、发展及转移过程中起着双向调节作用。肿瘤早期，TGF-β1通过抑制cmy-c基因表达及促进P53蛋白去磷酸化等机制，阻滞细胞周期从G1期进入到S期并诱导细胞凋亡，进而抑制肿瘤细胞的生长［17］。而在肿瘤中、晚期，TGF-β1 却起到了促进肿瘤生长和转移的作用，TGF-β1在肝细胞癌(HCC)中过表达却不能抑制HCC细胞增殖，可能与其受体缺陷有关。

3 展望

TGF-β1与肝细胞损伤、肝纤维化、肝硬化及肝肿瘤的发生都密切相关。同时，TGF-β1表达水平也与其他疾病密切相关，如妊娠期高血压疾病、肾小球疾病、肾脏疤痕的形成、慢性肾脏疾病、肾纤维化肾小球硬化、肾间质纤维化。TGF-β1基因多态性还与椎间盘疾病相关。在慢性病毒性肝炎、葡萄胎、先兆子痫等滋养层细胞相关妊娠疾病、急性心肌梗死病、中枢神经系统疾病、垂体腺瘤纤维化、涎腺疾病和纤维化疾病中TGF-β1也都发挥重要的调节作用。因此，研究TGF-β1在肝损伤中的作用对疾病的治疗、预后有着更重要的意义。

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