3，3-二甲基-7-氮杂吲哚啉的合成

郝乘仪，朱鹤云 (吉林医药学院药学院，吉林吉林 132013)

3，3-二甲基-7-氮杂吲哚啉的合成

郝乘仪，朱鹤云*(吉林医药学院药学院，吉林吉林 132013)

3，3-二甲基-7-氮杂吲哚啉;钯催化;关环

3，3-二甲基吲哚啉是一个很重要的合成中间体，在近些年的研究中，一些包含此结构的分子在很多方面表现出良好的生物活性，例如作为去甲肾上腺素抑制剂［1］、抑菌剂［2］、非甾体类的雄性激素调节剂［3］等，并且它的合成方法也被广泛的报道［4-5］。根据电子等排体原理，3，3-二甲基-7-氮杂吲哚啉类也许会有类似的生物活性，并且可能在吸收，代谢或毒理方面有不同的表现，所以，合成含有这样结构的一类化合物是很有必要的。但是目前还没有3，3-二甲基-7-氮杂吲哚啉类合成方法的报道，为此本研究探索了它的简便的化学合成方法。

1 仪器与试剂

1.1 仪 器

400 MH核磁共振波谱仪(德国Bruker公司)，YL9100高效液相色谱仪(韩国英林公司)，磁力搅拌器(德国IKA公司)。

1.2 试 剂

本实验所用试剂和原料均为化工原料级，购自天津市北方天医化学试剂厂。

2 方法与结果

2.1 N-Boc-3-溴-2-氨基吡啶的合成

将3-溴-2-氨基吡啶2 g(11.6 mmol)溶于30 mL叔丁醇中，搅拌下室温分批加入 BOC酸酐3.8 g(17.4 mmol)，加毕，室温下搅拌过夜，反应完毕后，减压蒸出溶剂，固体粗品用石油醚∶乙酸乙酯=5∶1洗，过滤后干燥得化合物12.7 g，收率=86%，ESI:M+1=273

2.2 N-Boc-N-2-亚甲基丙烯基-3-溴-2-氨基吡啶的合成

将化合物1 0.5 g(1.8 mmol)溶于5 mL干燥的DMF中，冰浴下加入92 mg钠氢(2.3 mmol)粉末(60%，分散于植物油中)，加毕后，冰浴下搅拌反应30 min，缓慢 加入 190mg的 2-氯 甲 基 丙 烯(2.1 mmol)，加完后，恢复至室温搅拌2 h。反应完毕后，将反应液倒入50 mL水中，15 mL乙酸乙酯萃取3次，有机相水洗，饱和食盐水洗后干燥，经硅胶柱层析得化合物 20.43 g，收率 =73%［6］。ESI:M+1=327，H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ:1.42(9H，s)，1.81(3H，s)，4.27(2H，m)，4.79(2H，m)，7.01(1H，m)，7.89(1H，m)，8.40(1H，m)。

2.3 N-Boc-3，3-二甲基-2，3-二氢［2，3-b］吡啶的合成

将化合物 2 164 mg(0.5 mmol)、醋酸钯 2 mg(0.5 mmol)、三乙胺 0.175 mL(1.25 mmol)、四丁基氯化铵 140 mg(0.5 mmol)和甲酸钠 34 mg(0.5 mmol)加入到3 mL DMF中，氩气保护下80℃反应过夜，反应结束后冷至室温，将反应液倒入20 mL水中，乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯相水洗，饱和食盐水洗后干燥得粗产品经硅胶柱层析得到化合物383 毫克，收率 =67%［5］。ESI:M+1=249，HNMR(400 MHz，CDCl3) δ:1.28(6H，s)，1.53(9H，s)，3.67(2H，s)，6.78(1H，m)，7.32(1H，m)，8.20(1H，m)。

2.4 3，3-二甲基-2，3-二氢［2，3-b］吡啶的合成

将化合物3 500 mg(2 mmol)溶于10 mL二氯甲烷中，冰浴下滴加浓盐酸0.5 mL，加毕，室温下搅拌1 h，饱和碳酸钠溶液调至碱性后，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗后干燥，减压旋干得化合物4 230 mg，收率 =78%，ESI:M+1=149。

3 讨论

整条合成路线中，最关键的反应步骤就是化合物3的合成，文献中虽然有关于3，3-二甲基吲哚啉的合成方法［5］，但是，类似这样钯催化下的氮杂环的合成，还是需要谨慎的验证。反应结束后，没有发现异构体 N-Boc-3-甲基-1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘的生成，这也正如文献中报道的那样［5］，五元环的稳定性使得它成为最主要的产物。同样，这步反应中，甲酸钠的加入不是作为碱，而是作为还原剂，还原生成产物中碳碳双键成饱和键，从而得到了目标化合物3。

本研究通过简便的方法，首次高收率的合成了目标化合物3，3-二甲基-7-氮杂吲哚啉，建立了这类化合物稳定的合成路线，可以作为合成这类化合物一种简便、高效的合成路线，由于本路线操作简单、能耗低、安全，并且可以通过这个路线合成新的抑菌剂和激素调节剂，因此具有一定的市场前景。

［1］Vu A T，Cohn S T，Zhang P，et al.1-(Indolin-1-yl)-1-phenyl-3-propan-2-olamines as potent and selective norepinephrine reuptake inhibitors［J］.J Med Chem，2010，53(5):2051-2062.

［2］Larsen S D，Hester M R，Craig Ruble J，et al.Discovery and initial development of a novel class of antibacterials:inhibitors of Staphylococcus aureus transcription/translation［J］.Bioorg Med Chem Lett，2006，16(24):6173-6177.

［3］Edwards J P，West S J，Pooley C L，et al.New nonsteroidal androgen receptor modulators based on 4-(trifluoromethyl)-2(1H)-pyrrolidino［3，2-g］quinolinone［J］.Bioorg Med Chem Lett，1998，8(7):745-750.

［4］Nishio T，Okuda N，Kashima C.Reduction of Indolin-2-ones and Desulfurization of Indoline-2-thiones to Indoline and Indole Derivatives［J］.Helv Chim Acta，1990，73(6):1719-1723.

［5］Larock R C，Babu S.Synthesis of nitrogen heterocycles via palladium-catalyzed intramolecular cyclization［J］.Tetrahedron Lett，1987，28(44):5291-5294.

［6］Krein D M，Lowary T L.A convenient synthesis of 2-(alkylamino)pyridines［J］.J Org Chem，2002，67(14):4965-4967.

TQ253

B

1673-2995(2012)05-0302-02

郝乘仪(1983－)，男(汉族)，助理实验师，硕士.

朱鹤云(1982－)，男(汉族)，助教，硕士.

2012-06-10)