聚乙二醇干扰素a-2a与普通干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的经济学评价

茅雯辉陈 文魏 来

聚乙二醇干扰素a-2a与普通干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的经济学评价

茅雯辉1陈 文1魏 来2

目的评估聚乙二醇干扰素a-2a联合利巴韦林与普通干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者的健康效果、成本及其成本效果。方法 运用文献资料和Delphi专家咨询的数据，采用Markov 模型对聚乙二醇干扰素a-2a与普通干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎进行经济学评价。结果与普通干扰素相比，使用聚乙二醇干扰素a-2a48周治疗慢性丙型肝炎患者，人均延长2.19个质量调整生命年，同时减少终身医疗费用支出15296元。结论 使用聚乙二醇干扰素a-2a联合利巴韦林较普通干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎48周更具成本效果。

聚乙二醇干扰素a-2a；普通干扰素；慢性丙型肝炎；经济学评价；Markov模型

1 背景

1.1 丙肝疾病介绍

丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病。丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）属于黄病毒科（Flaviviridae），其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及不同亚型，其中基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上。

有研究显示60%～85%的丙肝患者会出现慢性化[1]，部分患者将出现进行性肝脏慢性炎症坏死及纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma HCC），对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。美国有研究预测2009年到2028年慢性丙肝患者中发展为进展性肝病例数将明显增加，近10年内失代偿期肝硬化例数将增加4倍以上[2]。研究预测，仅在美国按照保守估计每年有10000～12000名患者因丙肝死亡，三分之一的肝癌患者是丙肝患者；丙肝已成为肝脏移植的首要原因[1]。

1.2 国际和国内丙肝发病情况

慢性丙型肝炎呈世界性流行趋势，主要集中于欧美和日本等国家以终末期肝病为最主要原因。据世界卫生组织（WHO）报告，预计全球HCV的感染率约为3%，每年全球约有3至4百万患者感染丙肝，约1.3至1.7亿人为慢性丙肝患者并存在发展成严重肝脏疾病的危险[3]。中国在1992～1995年开展的全国病毒性肝炎血清流行病学调查中，一般人群抗HCV流行率为3.2%[4]，估计感染人数3800万。最新全国流行病学调查结果显示，一般人群抗HCV流行率为0.43%，在此基础上再额外加上具有高危因素的人群，专家预估中国的丙肝患者在1000万左右。

1.3 丙肝治疗

在过去20年里，普通干扰素及其联合利巴韦林的治疗方案在慢性丙肝的治疗中取得了一些效果，但是也存在一定的局限，比如血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用，与利巴韦林联合治疗的应答率（SVR）仅为20%至40%，临床上需要更高效的治疗方案[5]。作为长效干扰素的聚乙二醇干扰素a-2a(PEG-IFNa-2a)，可延缓吸收和清除，延长半衰期，更富集于肝脏，治疗慢性丙肝已取得优于普通干扰素的明显疗效[6，7]。英国NICE建议，可用长效干扰素取代普通干扰素，用于慢性丙型肝炎的治疗[8]。

2 资料与方法

2.1 研究设计

本研究基于支付者角度，采用Markov状态转化模型，在循证证据基础上，模拟分析慢性丙型肝炎患者分别用聚乙二醇a-2a干扰素和普通干扰素联合利巴韦林治疗48周的健康效果、成本及其成本效果。

Markov模型在决策分析中的基本原理是将所研究的疾病按其对健康的影响程度划分为多个不同的健康状态，并根据各状态在一定时间内相互间的转换概率模拟疾病的发展过程，结合每个状态上的资源消耗和健康结果，通过多次循环运算，估计出疾病发展的结局及其医疗费用[9]。M arkov模型相比其他模型能较好地反映疾病的发展过程，适用于慢性疾病研究。

本研究采用的Markov模型，根据慢性丙型肝炎的罹患和迁延特点设定了7个健康状态，分别是治愈、慢性丙型肝炎、代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化、肝细胞肝癌、肝移植和死亡（图1）。为使模型假设符合临床实际，研究假设：①慢性丙型肝炎患者经过治疗达成治愈后不会再次发生二次感染。②慢性丙型肝炎患者进入代偿性肝硬化状态后将停滞在该状态或继续迁延进展。

图1 慢性丙型肝炎的Markov模型

2.2 资料来源

通过文献检索，获得国内丙肝相关疾病的年均直接医疗费用。在收集汇总国内外研究资料的基础上，邀请国内知名肝病领域专家18人，对从文献收集的不同状态之间的转换概率进行了两轮咨询，以反映国内临床应用的实际情况。专家咨询以调查表形式询问每个专家并确认在不同治疗情况下慢性丙型肝炎的临床疗效数据、不同状态之间的年转换概率与生命质量评分以及慢性丙肝的治疗费用；如专家不认同文献报道的相关转换概率，则请他们提出较为适宜的指标值。第一轮咨询汇总后，计算所有专家对每个概率判定值的中位值，并将该结果反馈在第二轮专家咨询中，最终获得被认同的状态间转换概率、各状态生命质量、治疗疗效与费用，作为M arkov模型分析的基准值。此外，对各个状态的死亡率根据2000年中国人口统计的全死因死亡率作了相应调整。

2.3 分析方法

本研究对比的两种治疗方案为：①聚乙二醇a-2a干扰素180ug（一支）/周，联合利巴韦林1000mg /天，治疗48周。②普通干扰素500万IU，每周三次，联合利巴韦林1000mg/天，治疗48周。治疗第12周定量检测患者的病毒载量以预估患者治疗疗效，如患者病毒载量较基线下降幅度不足2Log，即停止药物治疗。由于丙肝疾病发病隐匿，患者一般发病和开始接受治疗的年龄平均在40岁以上[1]，故将模型设定为患者在接受治疗后40年间的生存状况，分别推算不同治疗方案下的期望生命年和质量调整生命年，以及终身医疗费用。所有将来发生的医疗费用按3%进行贴现。

3 结果与分析

3.1 各状态的转换概率和生命质量评分

基于文献[10-21]和两轮专家咨询获得的慢性丙型肝炎各状态的转换概率基准值见表1，各状态患者的生命质量评分基准值见表2。

表1 慢性丙型肝炎不同状态之间的年转换概率

表2 各个状态的生存质量评分

3.2 治疗疗效和生存率曲线

基于文献[22-27]和两轮专家咨询结果显示，慢性丙型肝炎患者经过48周聚乙二醇干扰素 a-2a联合利巴韦林治疗获得病毒学持久应答比例（SVR）为76.0%；治疗12周无效停药的患者约为6%；患者经过48周普通干扰素联合利巴韦林治疗获得SVR为44.4%，治疗12周无效停药约为15%。两种方案治疗后的病毒持久应答率及12周检测停药比例的详细结果见表3 。

表3 不同治疗方案的治疗疗效

根据Markov模型模拟的生存率曲线，治疗后产生持久病毒应答的患者其生存率明显高于未产生持久病毒应答（Non-SVR）的患者，可见长效干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎可明显改善患者的预期生存状况。图2显示了获得SVR与未获得SVR患者的生存率曲线。

图2 生存率曲线

3.3 医疗费用

按现行国家发展与改革委员会对药品零售指导价格的规定计算获得，聚乙二醇干扰素a-2a联合利巴韦林，治疗48周的药品费用总计65500元，普通干扰素联合利巴韦林，治疗48周的药品费用总计10276元。经专家估计和认可，目前国内接受治疗的慢性丙型肝炎患者中，大约15%接受长效干扰素治疗，而85%患者接受普通干扰素治疗，综合患者实际治疗的诊疗费、检查化验费、副反应处理费、住院费，得到国内慢性丙型肝炎患者每年除治疗药品外的直接医疗费用为11400元。另外，从文献[28-29]获得代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化、肝癌和肝移植的年均直接医疗费用(见表4)。

表4 慢性丙型肝炎相关状态的年均直接医疗费用（元）

3.4 成本-效果分析

Markov模型分析显示，使用聚乙二醇干扰素a-2a治疗慢性丙型肝炎，患者获得的平均期望生命年为30.02年，比普通干扰素治疗的患者延长了2.25个生命年；使用聚乙二醇a-2a干扰素治疗慢性丙型肝炎的患者获得18.58个质量调整生命年，比普通干扰素治疗的患者延长了2.19年。

使用聚乙二醇a-2a干扰素治疗慢性丙型肝炎，患者在整个生命周期预计治疗慢性丙肝及其相关的肝病总体花费为114751元，其中使用聚乙二醇干扰素a-2a和利巴韦林的药品费用为62552元，其他直接医疗费用52199元；使用普通干扰素治疗慢性丙型肝炎，患者的整个生命周期预计治疗慢性丙肝及其相关的肝病花费总计130047元，其中使用普通干扰素和利巴韦林的药品费用9120元，其他直接医疗费用120927元。从整个生命周期比较，使用聚乙二醇干扰素a-2a治疗比使用普通干扰素治疗的总医疗费用节约15296元。

研究结果表明，使用聚乙二醇干扰素a-2a治疗慢性丙型肝炎，每延长1个质量调整生命年，所需的医疗费用节约6974元，可见聚乙二醇干扰素a-2a治疗慢性丙型肝炎较普通干扰素更具有成本效果。成本-效果与增量成本-效果的结果详见表5，慢性丙型肝炎患者在整个生命周期中，预计在不同的健康状态中花费的医疗费用详见表6。

表5 成本-效果与增量成本-效果

表6 患者在各状态的直接医疗费用

3.5 敏感度分析

假设聚乙二醇干扰素a-2a的疗效降低，普通干扰素的疗效不变，选择有文献报道的使用聚乙二醇干扰素a-2a治疗最低的SVR为53.3%，结果显示用聚乙二醇干扰素a-2a进行治疗，获得1个质量调整生命年（QALYs）需花费的治疗费用为55166元。此外，假设提高普通干扰素疗效，假设SVR达到60%，聚乙二醇干扰素a-2a的疗效不变，结果显示用聚乙二醇干扰素a-2a进行治疗，获得1个QALYs需花费的治疗费用为16780元。对药品价格的情况进行假设，在聚乙二醇干扰素a-2a降价10%，普通干扰素降价20%的情况下，结果显示用聚乙二醇干扰素a-2a进行治疗，获得1个QALYs可节约治疗费用8986元。

敏感度分析的结果提示，在假设普通干扰素疗效更好，长效干扰素疗效降低，或者药品价格不同程度降低的情况下，相对普通干扰素，聚乙二醇干扰素a-2a治疗慢性丙型肝炎获得1个QALYs需花费的治疗费用都在3倍人均国内生产总值（GDP）阈值以内，意味着聚乙二醇a-2a干扰素治疗慢性丙型肝炎更具有成本-效果。

表7 降低长效干扰素疗效、提高普通干扰素疗效和降低药价的敏感度分析

4 讨论

慢性丙型肝炎是导致终末期肝病的重要原因。根据全球近百个研究总结[32]，慢性丙肝患者最终转化成肝硬化和肝癌的比例分别为27%和25%；由于地区和种族的差异，慢性丙肝患者最终转化成肝硬化和肝癌的比例甚至高达62%和66%。丙肝病毒感染可以使肝细胞肝癌的发生风险增加17倍[33]。可见慢性丙肝迁延成严重肝病的可能性极大。根据WHO报告，终末期肝病是重要的致死原因，全球每100人死亡中，就有2.5人的死因是肝硬化和原发性肝癌[34]，提示慢性丙型肝炎患者如不及时治疗，或非有效治疗，疾病的后果非常严重。

自1989年丙型肝炎病毒被发现以来，丙型肝炎的治疗一直在不断取得进展。1991年FDA正式批准普通干扰素用于临床治疗慢性丙肝；1994年Brillanti首次报告普通干扰素与利巴韦林联合治疗方案可有效提高患者的病毒应答比例[35]。1997年美国国立卫生研究所(NIH)制定的指南将普通干扰素及其与利巴韦林联合治疗作为丙肝的推荐治疗方案[36]。但普通干扰素在体内代谢的血药浓度波动明显，很难持续发挥作用，联合治疗的SVR约在20%～40%，临床仍然需要更高效的治疗方案[37]。国际上已经公认聚乙二醇干扰素a-2a代替普通干扰素与利巴韦林联合治疗是根治丙肝的标准方案。在我国，由于普通干扰素产品众多，单纯的药品费用较便宜，目前接受治疗的丙肝患者中大部分仍选择普通干扰素治疗。国内尚缺乏针对长效干扰素和普通干扰素的成本-效果研究，哪种治疗方案更能兼顾短期和长远健康改善，更能降低患者的经济负担，尚没有确切依据。

英国和意大利已开展过相应的药物经济学研究。英国的研究方案是用聚乙二醇干扰素 a-2a和普通干扰素分别联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者，对基因1型患者治疗周期为48周，对基因2/3型患者治疗周期为24周，结果显示聚乙二醇干扰素a-2a的治疗方案更具有成本-效果，每增加1个质量调整生命年需要多花费914英镑，远低于英国设定的成本-效果阈值（30000英镑/ QALY）。意大利的研究方案与英国的研究类似，结果也同样显示聚乙二醇干扰素a-2a的治疗方案更具有成本-效果，每增加1个QALY需要多花费7865欧元，也远低于欧洲普遍接受的成本-效果阈值（25000欧元/QALY）。根据本研究结果，使用聚乙二醇干扰素a-2a治疗慢性丙型肝炎，不仅可延长生命年或质量调整生命年，而且可节省终身治疗费用。

卫生服务效果应当包括患者相关的健康结果，既要考虑近期的治疗疗效，也要考虑长期的健康改善。不考虑健康效果的成本或费用控制是有风险的，表面上“省钱”的治疗方案，很有可能会导致卫生服务长期的低效率和长期治疗费用的增加。本研究从支付者角度进行分析，但鉴于全国各地医疗保险实际支付范围和标准有较大差异，本研究并不能准确计算医疗保险实际的费用支出和患者个人的实际经济负担。

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Cost-effectiveness Analysis of Peg-interferon A lpha-2a Plus Ribavirin vs. Conventional Interferon Plus Ribavirin for the Treatment of Chronic Hepatitis C in China

MAO Wenhui1, CHEN Wen1, WEI Lai2

Ob jective This study aim s to evaluate the cost-effectiveness of peg-interferon alpha-2a p lus ribavirin com pared w ith conventional interferon p lus ribavirin for the treatment o f chronic hepatitis C (CHC) in China.Methods Based on literature research and a two-round expert panel survey conducted, a Markov hea lth-state m ode l was designed for econom ic eva luation of peginterferon a lpha-2a p lus ribavirin com pared w ith conventiona l interferon p lus ribavirin for the treatment of CHC in China.Resu lts The model showed that peg-interferon a lpha-2a scenario cou ld p ro long 2.19 discounted QALYs and save 15,296 CNY o f the to ta l cost pe r patien t,com pared w ith conventional interferon scenario.Conclusions The results o f the m ode l suggest that peg-interferon a lpha-2a treatm en t is dom inant in both hea lth outcom es and long-term treatment costs, compared w ith conventional interferon for the treatment of CHC.

Peg-interferon alpha-2a; Conventiona l interferon; Chronic hepatitis C; Econom ic evaluation; Markov model

1上海市复旦大学药物经济学研究与评估中心、复旦大学公共卫生学院 上海 200032

2北京大学人民医院 北京 100044