活体及劈离式肝移植术后减体积移植肝再生影响因素研究进展

(天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192)

目前，肝移植已成为治疗终末期肝病的最有效手段，等待移植的患者迅速增加，这使得供肝匮乏的问题日益突出。针对供肝短缺，可通过开展活体肝移植和劈离式肝移植等技术增加供体量。在活体肝移植和劈离式肝移植中，由于受供肝大小的限制，易出现移植肝体积偏小、有效肝容量不足等问题。因此，如何促使减体积移植肝迅速增生以满足受体合成代谢的需要，是目前移植医生努力寻求解决的难题。现对近年来活体及劈离式肝移植术后减体积移植肝再生的相关影响因素的研究进展综述如下，以期进一步提高对活体及劈离式肝移植术后减体积移植肝再生的认识。

1 供者年龄

已有研究表明，老年人的肝脏在急性损伤后会表现出再生延迟，再生速度明显比年轻人的肝脏要慢。Ikegami等［1］回顾性分析了34例活体肝移植供者的资料，分为青年(＜30岁)、中年(30～50岁)和老年(＞50岁)组。结果发现，术后第3天的凝血酶原时间(PT)在老年组明显延长;术后1周青年组的移植肝体积和受体标准肝体积比值(GV/SLV)显著高于中年组和老年组，移植肝体积也比老年组再生快;至术后1个月，三组移植肝的GV/SLV才无明显差异，说明年龄对于减体积移植肝再生有较大的影响。这一结论在大鼠动物模型中也到验证，老年大鼠肝脏DNA合成能力明显降低［2］。临床试验研究表明，年轻供者比中年和老年供者能提供更大的肝体积。来自美国器官共享网络(UNOS)的早期数据资料表明，年龄＞44岁的中老年患者活体肝移植供者的移植物生存率比年轻者低，当然这是否与老年肝脏再生的能力下降有关还不能确定。许多中心尽管对年龄没有明确的要求，但还是限制了供者的年龄上限。不过，这并非等于老年供肝完全不能采用。Akamatsu等［3］研究发现，通过对供者进行严格的术前评估，调整好受者的术前状态，老年供者的活体肝移植能够取得满意的疗效。我们的经验是，活体肝移植供者年龄上限为60岁，但对于50岁以上的供者需要进行严格评估;而对于劈离式肝移植，尽可能不采用50岁以上的老年供肝。

2 供肝脂肪变性

动物实验研究表明，脂肪肝的再生能力明显减低。临床上发现，用脂肪肝进行移植可降低受者生存率，但脂肪肝肝移植后关于其再生的研究资料很少［4］。根据我们的临床实验，脂肪肝原发无功能的概率很高，术后转氨酶水平也较高，移植肝存活率较差。这是因为供肝的脂肪变性，使肝脏对缺血损伤和再生更敏感。一些研究小组认为，肝脏有1%的脂肪变性，就需要增加1%的肝体积来弥补。在活体和劈离式肝移植中，关于移植肝脂肪变性和再生之间关系的研究更少。这是因为活体及劈离式肝移植均有严格的术前评估，出于对供者安全的考虑，禁用中、重度脂肪肝为供肝。Marcos等［5］通过MRI检查评估活体肝移植供受者术后减体积移植再生情况，分析供受者术后肝功能情况，发现轻度脂肪变性的肝脏(＜30%)对减体积移植肝功能及肝再生无明显影响，认为此种病变不应被列为供体排除的绝对标准，但是供肝大泡性脂肪变性(＞15%)时应慎重。Jai等［6］研究认为，活体肝移植中使用轻度脂肪变性肝脏不影响受者术后减体积移植肝的再生。但这些结果都还缺少更为高级别的研究证据。我们对于活体肝移植供肝脂肪变性的要求是大泡性脂肪变性＜30%，对于小泡性脂肪变性的供肝基本可以采用;对于劈离式肝移植，由于其供肝冷缺血时间一般要远长于活体肝移植，因此对于供肝(脂肪变性)的要求更为严格，尽可能不用小泡性脂肪变性供肝。

3 缺血再灌注损伤

移植肝缺血再灌注损伤是造成活体和劈离式肝移植术后减体积移植肝再生障碍的重要因素［7］。研究表明，活体或劈离式肝移植术后减体积移植肝的再生能力显著降低，术后1～3 d减体积移植肝细胞增殖能力明显低于单纯肝切除术后，且7 d内减体积移植供肝重量增加不明显［8，9］;而且，再生的肝细胞引起肝组织重塑，导致正常的肝板样结构消失，取而代之的细胞簇样结构，影响了肝细胞与血流之间的正常交换，从而导致肝细胞代谢障碍，进一步加重减体积移植肝的损伤［10］。

移植肝缺血再灌注损伤的发生分为两个阶段［11］:早期损伤发生于缺血再灌注后4 h，由活性氧分子(ROS)介导引起氧化应激反应，成为细胞损伤的主要原因［12］;晚期损伤发生于缺血再灌注后的6～24 h，主要由中性粒细胞和Kupffer细胞激活后产生的炎症因子和氧自由基导致［13］。

研究发现，缺血再灌注损伤对不同移植肝类型的再生可能起到完全不同的作用。在全肝移植模型中，一定程度的移植肝缺血再灌注损伤可促进肝细胞再生，增强肝组织的再生能力。而在伴有肝组织缺失的活体和劈离式肝移植模型，减体积移植肝缺血再灌注损伤可造成肝细胞DNA合成减少，移植肝增殖活性显著降低，表现为肝脏质量的恢复速度下降。其机制可能与缺血再灌注损伤使复灌后细胞缺血缺氧加重，细胞无法获得合成代谢所必需的能量有关［14，15］;亦有可能与再灌注早期大量氧自由基生成，破坏细胞膜上蛋白质受体，影响移植肝再生信号传导有关［16］。在移植肝缺血再灌注损伤的研究中，某些供肝预处理方式如缺血预处理在不同比例部分肝移植模型中，对缺血再灌注损伤和移植肝再生的影响不同［17］。因此，在研究如何减轻活体或劈离式肝移植中减体积移植肝缺血再灌注损伤的同时，还应该观察减轻缺血再灌注损伤对小体积移植肝再生的影响。

4 门静脉过度灌注

活体或劈离式肝移植术后门静脉过度灌注，也会影响减体积移植肝的再生。研究表明，肝窦内皮细胞损伤不仅是导致移植后肝脏功能不全的重要因素之一，也是影响部分肝移植术后移植肝再生能力的主要原因。移植肝体积越小，门静脉入肝血流量增加越严重，肝静脉回流也越发不畅，导致继发性门静脉高压［18］;进一步研究发现，植入减体积移植肝后门静脉压力升高，从而上调促炎症相关细胞因子水平以及内皮细胞损伤相关生物标志物的表达及其活性，引起减体积移植肝的损伤［19］。其主要表现为肝窦充血，肝窦内皮细胞的形态结构异常、脱落，发生连续性破坏，引起窦内线性结构破坏，肝细胞与内皮细胞之间的窦周间隙塌陷，肝细胞内线粒体肿胀，伴随胆汁分泌受损以及严重的胆汁淤积［20］;继而移植肝肝窦微循环状态更加恶化，包括肝窦灌注明显降低、血流速度持续升高、肝窦出现一定程度的扩张等。这表明活体和劈离式肝移植术后减体积移植肝过度灌注是导致移植肝功能障碍的重要原因［21～23］。

Eguchi等［24］在活体肝移植中发现，急性肝功能衰竭组受体肝再生速度慢于肝硬化失代偿组，提出门静脉血流速度与肝再生有关，持续的门静脉高动力状态可以直接刺激肝再生。在美国2006肝病年会上，与会专家提出了以下观点:①如果供肝体积大于标准肝体积(SLV)，供体肝脏能自动皱缩到标准肝体积大小;②供体体内残存肝脏的再生能力比植入受体体内供肝的再生能力弱;③肝硬化门静脉高压患者接受肝移植后供肝体积再生的能力和速度远远大于无肝硬化门静脉高压的患者。目前门静脉高压对肝细胞再生及直接损伤的认识均来源于临床证据及病理观察，并没有直接的证明。由于人体内环境复杂，目前论证的结果可能与门静脉高压对肝细胞的真实影响有所偏差甚至相去甚远，因此尚需进一步研究。

综上所述，供者年龄、供肝脂肪变性、缺血再灌注损伤以及门静脉过度灌注，均可影响活体及劈离式肝移植术后减体积移植肝的再生。在临床开展活体及劈离式肝移植术时，应严格供者、供肝的选择，并采取一定的措施预防或减轻缺血再灌注损伤以及门静脉过度灌注的发生，以期促进减体积移植肝的再生。

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