小剂量紫杉醇联合顺铂周疗方案在Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌新辅助化疗中的应用

(新乡市中心医院，河南新乡 453000)

2009年7月～2010年12月，本研究采用小剂量紫杉醇联合顺铂周疗方案治疗宫颈癌，观察了疗效及不良反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 宫颈癌患者60例。年龄33～61岁，平均43.2岁。FIGO分期Ⅰb2期28例，Ⅱa期26例，Ⅱb期6例。组织类型鳞癌52例，腺癌8例。随机分TP1组32例和TP2组28例，两组血常规、肝肾功能和心电图均正常。

1.2 治疗方法 两组均采用静脉化疗。为预防过敏反应，所有患者在使用紫杉醇前12、6 h各口服地塞米松3.75 mg，化疗前30 min分别静注西米替丁400 mg、地塞米松10 mg，肌注苯海拉明40 mg，同时给予阿扎司琼静滴。TP1组采用小剂量紫杉醇联合顺铂周疗方案治疗:紫杉醇60 mg/m2静滴1 h、第1天，顺铂20 mg/m2静滴、第1天，每8～10 d重复下一疗程，共2～4个疗程。TP2组采用紫杉醇联合顺铂3周方案治疗:紫杉醇135 mg/m2静滴3 h、第1天，顺铂60 mg/m22～3 d小剂量静滴，3周为1个疗程，共2～3个疗程，期间给予水化及止吐药物。疗程结束10～14 d后评估疗效。按WHO实体瘤的近期疗效评定标准［1］，化疗有效即行广泛性全子宫切除术加盆腔淋巴清扫术+双附件切除术(或双附件悬吊移位术)，术后根据病理结果补充相应的放化疗。若化疗无效则行根治性放疗。

1.3 疗效评价 按WHO疗效评定标准［1］，分为完全缓解(CR):肿瘤完全消失;部分缓解(PR):肿瘤体积缩小50%以上;稳定或无变化(SD):肿瘤体积缩小或增大不超过25%;进展(PD):肿瘤体积增大超过25%或出现新病灶。以CR+PR计算治疗有效率。观察化疗不良反应如骨髓抑制、消化道反应情况，按抗癌药物毒性反应分度标准评价，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ度。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。数据比较采用χ2检验、Fisher确切概率法及t检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组化疗情况 两组因化疗效果差改行根治性放疗者2例，化疗总有效率为96.6%。TP1组有效率为93.7%(30/32)，TP2组有效率为100%(28/28)，两组相比，P＞0.05。58例新辅助化疗后接受手术治疗的患者中，TP1组平均疗程为2.8次，TP2组为2.2次(P＜0.05);TP1组平均术前等待时间为28.2 d，TP2 组为58.1 d(P＜0.05)。

2.2 术后治疗情况 对宫旁组织浸润、切缘阳性、盆腔淋巴结转移者补充放疗加化疗增敏，髂总淋巴结转移或剩余盆腔淋巴结较多、多个淋巴结阳性者加腹主动脉旁延伸野照射。肿瘤分化差、浸润深度≥1/2宫颈，伴其他预后不良因素者行补充化疗(TP、PVB方案等)。4例术后病理未见肿瘤细胞，镜下示大片坏死及炎细胞浸润。术后行放化疗者TP1组 12例(40%)，TP2组 10例(35.7%)，P＞0.05。

2.3 两组不良反应情况 两组均无治疗相关性死亡。骨髓抑制多表现为白细胞减少，其次血红蛋白降低，血小板减少，给予升白、支持治疗。TP1组2例出现Ⅲ度及以上骨髓抑制，TP2组为11例(P＜0.05)。大多数患者出现不同程度的消化道反应，给予对症处理。出现严重、难以控制的呕吐、无法进食或血性腹泻等Ⅲ度以上胃肠道毒性反应者3例，皆为TP2组患者，TP1组与TP2组相比，P＞0.05。

3 讨论

宫颈癌新辅助化疗能明显缩小宫颈病灶，减少淋巴转移及亚临床播散的几率，创造良好的手术机会，提高手术切除率，同时可改善患者5年生存率，延长其生存期。目前，紫杉醇联合顺铂是公认的治疗进展期卵巢癌的一线标准方案，而用于乳腺癌、胃食管癌、肺癌等的周疗方案效果亦得到肯定［2］。

体外研究结果显示，紫杉醇可诱导宫颈癌Hela细胞凋亡，抑制细胞分裂［3］。2010年NCCN宫颈癌指南中指出:推荐紫杉醇联合顺铂治疗复发或转移性宫颈癌，推荐级别为1类。顺铂方案在新辅助化疗的应用中，多数研究者使用3周化疗方案，其不良反应主要包括骨髓抑制、胃肠道毒性及神经毒性等。药代动力学研究显示，紫杉醇的组织吸附能力很强，为98% ～99%，在机体内清除缓慢［4］，单次给药后在体内存在并发挥作用可达7 d［5］。有学者认为，由于紫杉醇作用具有细胞周期特异性，可以通过增加给药频率来增加抗肿瘤药物与肿瘤细胞的接触时间［6］。一项循证医学Meta分析证实，在卵巢上皮性癌的化疗中，密集型疗法在相同疗效下，可明显降低化疗不良反应，优于传统疗法［7，8］。

研究表明，紫杉醇联合铂类在新辅助化疗中疗效显著，且卡铂肾毒性小，易于管理，化疗相对简单，可在门诊进行化疗。而本研究TP1组使用较小剂量的紫杉醇和顺铂进行每周化疗，无需水化，既能维持有效的抗肿瘤作用，又不会引起严重骨髓抑制。两组新辅助化疗总有效率96.6%，其中TP1组与TP2组的疗效相当。

紫杉醇和顺铂常见的化疗不良反应为骨髓抑制和胃肠道毒性、其次为脱发、周围神经毒性、肝脏毒性等［9］。有学者报道，卡铂、紫杉醇周疗用于宫颈癌的新辅助化疗，发生Ⅲ度粒细胞减少的几率很低［10］。尤其对于既往采用传统疗法发生严重化疗不良反应的患者，值得推荐。在本研究中，TP1组发生重度骨髓抑制者仅2例，较TP2组明显减少，支持了以上研究的结论。而且，在经济方面，TP1组紫杉醇和顺铂总用量少于TP2组，明显减少了患者的药费支出，同时，TP1组平均术前等待时间少于TP2组，也从一定程度上缩短了患者住院时间。说明紫杉醇联合顺铂周疗方案对于降低宫颈癌患者医疗费用、提高患者生活质量有积极意义。

综上所述，紫杉醇联合顺铂在宫颈癌新辅助化疗中疗效肯定，不良反应相对较小。根据本组病例经验，采用紫杉醇、顺铂联合周疗，间隔8～10 d，2～3个疗程的化疗方案值得推荐。但本研究纳入病例相对较少，该方案远期疗效尚需进一步评价。

［1］陈惠祯，楼洪坤.妇科肿瘤临床手册［M］.武汉:湖北科学技术出版社，1999:41-51.

［2］Chen XS，Nie XQ，Chen CM，et al.Weekly paclitaxel plus carboplatin is an effective nonanthracycline-containing regimen as neoadjuvant chemotherapy for brease cancer［J］.Ann Oncol，2010，21(5):961-967.

［3］Yeo KO，Hyun JL，Mi-Hee J，et al.Role of activating transcription factor 3 on tap73 stability and apoptosis in paclitaxel treated cervical cancer cells［J］.Molecular Cancer Research，2008，6(7):1232-1249.

［4］Kuh HJ，Jang SH，Wientjes MG，et al.Computational model of intracellular pharmacokinetics of paclitaxel［J］.J Pharmacol Exp Ther，2000，293(3):761-770.

［5］陆红霞.紫杉醇剂型、临床用药方式及联合用药的研究进展［J］.国外医学:药学分册，2005，2(32):73-77.

［6］Mori T，Kinoshita Y，Watanabe A，et al.Retention of paclitaxel in cancer cells for 1 week in vivo and in vitro［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2006，58(5):665-672.

［7］程萌，谢聪，王丹青，等.紫杉醇治疗上皮性卵巢癌密集型疗法的系统评价［J］.中国循证医学杂志，2009，9(12):1328-1335.

［8］Sehouli J，Stengel D，Mustea A.Weekly paclitaxel and carboplatin for patients with primary advanced ovarian cancer:results of a multicenter phase-II study of the NOGGO［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2008，61(2):243-250.

［9］Gianni L，Kearns CM，Gianni A，et al.Nonlinear pharmacokinetics and metabolism of paclitaxel and its pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships in humans［J］.J Clin Oncol，1995，13(1):180-190.

［10］Mori T，Hosokawa K，Kinoshita Y，et al.Neoasjuvant chemotherapy with weekly carboplatin and paclitaxel for locally advanced cervical carcinoma［J］.Int J Gynecol Cancer，2008，18(1):85-89.