肝纤维化中医证治研究进展

李生财，许晓立

(1.甘肃省中医院，甘肃 兰州730050;2.甘肃中医学院，甘肃 兰州730000)

肝纤维化是肝细胞发生坏死和炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质的增生与降解失去平衡，进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉淀的病理过程，轻者称为纤维化、重者称为肝硬化［1］。肝纤维化可归属于中医“黄疸”、“癥积”、“胁痛”、“臌胀”等范畴。近年来研究表明，肝纤维化是可逆的，但是一旦发展到肝硬化则很难阻止或逆转其进一步发展。因此，如果能在早期延缓乃至逆转肝纤维化的病理过程，则对控制肝硬化的发生发展有重要意义。近年来，中医防治肝纤维化取得明显成效，综述如下。

1 病因病机

姚乃礼等［2］认为肝纤维化病机关键为湿热疫毒残留，正气虚弱是内因和转归，痰瘀阻络是病理基础，肝病传脾是重要环节。唐智敏［3］认为肝疏导全身之气，为藏血之脏，故气机不畅，瘀血先发生于肝，而肝致纤维化。张光华［4］指出痰瘀互结是肝纤维化的主要病机。李伟林等［5］根据中医证型分类，测定肝纤维化4项的指标，结果阴虚型血清学指标高于阳性组，从而认为肝脏体阴而用阳，病态时多为阴血不足，肝纤维化的主要病机是肝阴虚损。刘绍能［6］认为肝病传脾，肝郁脾虚，气虚血瘀是肝纤维化的重要病机。王绵之［7］认为肝失疏泄、气机升降失常是肝纤维化的基本病机之一，是因情志不遂、暴怒、抑郁等所致。总之，可以将其概括为“湿”“热”“痰”“郁”“瘀”“虚”，并且这些因素互为因果，相互转化。

2 辨证分型

钱海青［8］将肝炎后肝纤维化分为肝郁脾虚，气滞血瘀，肝阴不足，肝脾血亏，脾肾两亏5型。薛博瑜等［9］将肝纤维化分为肝郁脾虚，湿热蕴结，气滞血瘀，热毒瘀结，气阴两虚，肝肾阴虚6型，认为热毒瘀结是肝纤维化的中心证型。李德新［10］将肝纤维化分为肝郁脾虚，肝郁气滞，肝胆湿热，肝肾阴虚4型。

3 中药抗肝纤维化作用

3.1 单味中药抗肝纤维化作用

丹参:系唇形科鼠尾草属植物的根，为常用的活血化瘀中药。研究发现丹参能够明显减少肝内胶原和层粘蛋白，抑制储脂细胞转化为成纤维细胞，增加胶原酶活性，促进IV型胶原降解，减少肝内胶原沉积，并能刺激已形成的肝纤维化组织重新吸收和降解。有研究表明，丹参可以逆转CCL4诱导的大鼠肝纤维化，减少Ⅰ型、Ⅲ型前胶原和TIMP－1的表达，增加基质金属蛋白酶－13的表达［11］。

苦参:为多年生落叶亚灌木植物苦参的根。研究发现苦参可降低ALT、TBIL及血清肝纤维化的指标，升高A/G比值，改善肝功能，减轻和抑制肝纤维化，并未发现明显的毒副作用［12－14］。苦参素可以通过降低肝纤维化大鼠血清中的ALT、AST、TBA及GGT，具有保护肝细胞、改善肝功能的作用，通过减轻肝细胞变性坏死，抑制结缔组织增生，减少胶原的表达，减轻肝脏的病理改变，对肝纤维化有良好的预防与治疗作用。其还能通过抑制成纤维细胞增殖及Ⅰ型胶原合成而起到抗肝纤维化作用［15］。

三七:为五加科植物三七的根。三七对动物实验中急性肝损伤有明显的防治作用，同时可通过改善慢性肝病的循环，提供肝细胞足够的营养，从而改善肝细胞功能，防止肝纤维化。三七总皂苷能明显改善肝纤维化大鼠的肝功能，降低血清PCⅢ、HA含量，使肝组织羟脯氨酸明显下降，明显减轻贮脂细胞增生及胶原的沉积［16］。三七预防肝纤维化的作用，可能是通过抑制肝脏炎症，促进白蛋白合成及胶原分解，减少胶原合成而实现的［17］。

大黄:为多种蓼科大黄属的多年生植物，大黄提取物大黄素能明显抑制肝星状细胞胶原、透明质酸、层粘连蛋白的合成，有明显的抗肝纤维化作用［18］。

另外，川芎及其提取物川芎嗪对CCL4诱导的肝纤维化大鼠，能明显抑制其肝星状细胞的增殖与活化，有良好的抗纤维化作用［19］。水飞蓟素可以通过抑制活性氧化的作用，减轻由其介导的肝细胞损伤和炎症反应，阻止其对肝纤维化的触发［20］。黄芪不仅能抑制肝纤维化的形成，还能抑制纤维化肝细胞，成纤维细胞间粘附分子－1的表达，进而抑制肝纤维化时的免疫反应，起到抗肝纤维化作用［21］。冬虫夏草、汉防己、三棱、莪术、桃仁、红花、赤芍、泽兰等有抗纤维化作用。中药的某些成分，如甘草甜素、大黄酸、五仁醇、灯盏细辛黄酮等均在试验中被证实有不同程度的抗肝纤维化的作用。

3.2 复方抗肝纤维化作用。

大黄蟅虫丸:出自《金匮要略》。功能活血破瘀，通经消痞。原为治疗五劳虚极，瘀血内结而设。林建辉等［22］对大黄蟅虫丸行抗肝纤维化研究，发现其能使胶原含量明显下降，显著抑制TIMP1的生成，促进ECM的降解，使肝纤维化程度明显减轻。

小柴胡汤丸:出自《伤寒论》。功能解表散热，疏肝和胃。用于寒热往来，胸胁苦满，心烦喜呕，口苦咽干。有保护肝细胞，抗实验性肝纤维化等作用，但临床缺乏有效的证据。另有研究显示，小柴胡汤促进自由基清除、减少Ⅲ型前胶原PCⅢ和HA的合成与沉积可能是其能抗肝纤维化的机制之一［23］。

复方鳖甲软肝片;由冬虫夏草、党参、鳖甲等11味中药组成。功能软坚散结，化瘀解毒，益气养血。适用于慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络，气阴亏虚，热毒未尽者。治疗慢性乙肝肝纤维化，可使炎症活动度和肝纤维化程度明显改善，活化HSC数量明显减少，而凋亡的活化HSC数量显著增加。证实有抗肝纤维化，改善肝组织炎症作用［24］。

4 小结

中药含有多种有效成分，可以作用于多部位、多靶点减轻肝细胞炎症坏死，改善肝脏的血液循环，促进肝细胞再生，直接抑制HSC的活化增值，减少胶原的分泌，促进胶原的降解和在吸收等多种途径来达到抗肝纤维化的作用。中药毒副作用小，且临床应用简便易行。不过，中医治疗肝纤维化也存在着不少急需解决的问题，一是辨证分型不统一，临床疗效缺乏说服力。二是缺少统一评价标准和指标体系。三是实验研究有很大的局限性，实验结果未必能准确的反应真实的疗效。因此，应提高研究水平，如能从细胞和分子水平展开前瞻性的临床和实验研究，必将为开发出更多高效的抗肝纤维化中药，从而取得肝纤维化治疗的突破性进展。

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