软组织肉瘤的诊疗现状

王桂臣

软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是源于间叶组织和与其交织生长外胚层神经组织的恶性肿瘤，是常见的肉瘤，占成人恶性肿瘤的1%，儿童肿瘤的10%。可以发生于任何年龄全身各部位。数据显示，四肢是最常见的发病部位，约占所有病例的1/2，其他比较常见的发病部位包括腹膜后、头颈部和躯干[1]。近年来，由于HIV的感染，Kaposi肉瘤发病率快速增加。男性以血管肉瘤（大部分为Kaposi肉瘤）、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和脂肪肉瘤多见，女性主要为平滑肌肉瘤。脂肪肉瘤的预后较好，5年生存率约为75%，血管肉瘤预后最差，5年生存率约为15%。现就诊疗现状作如下综述。

1 诊 断

STS组织学表现复杂，结构和细胞形态相似，一般可按肿瘤组织结构及细胞形态分为梭形细胞型、小圆细胞型、上皮细胞型、多形细胞型、黏液样型、腺泡样型、骨或软骨样型、双相分化型及富于脉管型。肉瘤的诊断并不困难，但要确定瘤细胞的组织起源比较困难。因此，免疫组化和电镜技术对肉瘤的诊断尤为重要。原发病灶的治疗前活检非常重要。活检方法首选微创技术，空芯针活检（CNB）能提供足够的组织用于诊断。临床实践中CNB可以不需要影像学引导，而直接由临床医师进行穿刺。采用影像引导的CNB，由影像学专家来操作。影像引导可以准确对肿瘤部位取材，还可以降低由于穿刺所引起的血管或相邻器官损伤的风险。经皮CNB所引起的针道复发非常少见，仅有少数个案报道，但是，仍推荐将穿刺部位设计在将来的手术切口内，以便在随后的手术中切除。经皮细针穿刺（FNA）细胞学诊断需要由具备丰富诊断经验的细胞学专家进行。目前，多数医院（即使是大的三甲医院）尚不具备这个条件，也无法使用FNA作为原发STS的常规诊断和分类方法。肿瘤专科医院仅把FNA用于诊断肉瘤复发。在已有病理诊断的情况下，只需要对复发的组织进行细胞学的相似性判定即可确诊复发。

2 治 疗

2.1 STS的手术治疗 外科手术是局限性原发STS的首选治疗。对于肢体STS，随着多种治疗方法的应用，局限的肢体STS多采用保肢手术，只有10%的患者才需要截肢。满意的局部切除应该切除原发肿瘤和周围部分正常组织。沿肿瘤假包膜剥离与局部复发率有关，局部复发率33%～63%。包含周围正常组织切缘的广泛局部切除的局部复发风险明显降低，为10%～31%。虽然单一的手术治疗已不适应肉瘤的治疗，但是软组织肉瘤手术切除仍是最重要的治疗方法，尤其对于低度恶性的肉瘤仍以手术切除为主。常见的手术有囊内切除、边缘切除、广泛切除术、根治手术、保肢体肿瘤段切除术、截肢术等。其中，根治性的截肢局部复发率最低，约为5%[2]。近20年来，手术治疗已趋于保守。随着对软组织肉瘤综合治疗研究的深入，截肢手术明显减少。现在截肢术临床仅适用于肢体的巨大肿瘤并累及重要神经、血管，伴发溃疡、感染、出血而又无法控制者；或因肿瘤已经威胁患者的生命安全;或肿瘤引起毗邻病理性骨折者；或因过去曾行远端截肢，现在又有肿瘤复发及区域淋巴结转移，已无法用根治手术或其他方法挽救者[3]。目前软组织肉瘤的治疗主要是在取得同样疗效而又无损机体功能的前提下，行最佳的适度手术切除，再辅加其他治疗。随着外科技术水平的突飞猛进，可切除与不可切除的软组织肉瘤的界限也在进一步明确。

2.2 放射治疗 通常认为STS对放疗是抵抗的，但是对体外肉瘤细胞系的放射敏感性分析显示，肉瘤的放射敏感性与其它肿瘤相同。放疗与手术的顺序，术前放疗的优点包括总放疗剂量低（30～50 Gy）、放疗野小等，从而减少了水肿、纤维化等远期并发症，但是放疗相关损伤增加了术后切口愈合的并发症。术后放疗可以根据准确的病理诊断及临床分期及切缘情况来实施，但是术后放疗常给予较大放射剂量（65 Gy），贫血、纤维化等远期并发症明显增加。因此，手术与放疗的顺序的权衡应当个体化，并与患者仔细商讨。加拿大NCI肉瘤小组的SR2临床试验是唯一的前瞻性对比术前放疗与术后放疗的试验。患者随机分为术前放疗组和术后放疗组（镜下切缘阳性者给予追加放射量），试验的初始终点为切口并发症。结果显示，术前放疗组的切口并发症高于术后放疗组2倍（35%vs 17%），但是这种增加的风险大多见于下肢肉瘤的患者。Ander son癌症中心的一项报道认为，使用加拿大NCI试验中同样的切口并发症的分类方法，得到的结果几乎完全一致。SR2试验在远期治疗相关的并发症方面也提供了宝贵的数据。术后放疗组出现不可逆的纤维化和水肿等风险明显增加。明显的纤维化、关节僵硬或肢体水肿将导致在此后不同时间点的肢体功能评分明显下降[4，5]。后期治疗效果分析显示，放疗野的大小与纤维化程度、关节僵硬以及水肿等有关。近年来放疗辅助手术成了任何大小的中高级肉瘤的标准疗法。但是<5 cm的肿瘤其复发率较少，放射治疗并不是必须的。

2.3 化学疗法 尽管软组织肉瘤有效的局部治疗手段不断丰富，治疗效果不断提高，仍有40%～50%的患者尤其是那些分级高、体积大、位置深的高危患者会发生局部复发并死于远处转移，另有10%的患者在确诊时就已发生远处转移（通常为肺转移）。化疗广泛应用于局部晚期、肿瘤远处转移、无手术或放疗指征、拒绝手术或放疗的软组织肉瘤的治疗[6，7]。对于软组织肉瘤仅阿霉素（ADM）和异环磷酰胺（IFO）单药的有效率在20%以上。ADM单药或联合IFO为其常用标准一线化疗方案。对于上述两种药物治疗失败的患者，可根据其不同病理类型选择新型化疗药物或靶向治疗药物。氮烯咪胺是治疗平滑肌肉瘤最有效的药物，有效率20%左右[8]。另有研究表明，氮烯咪胺对非消化道的平滑肌肉瘤疗效明显。

近几年的新药研究发现，多柔比星脂质体与阿霉素疗效相当，对不能耐受大剂量化疗的患者，尤其是对标准剂量阿霉素有心脏毒性敏感的患者，可以考虑应用。而对于血管肉瘤的研究发现紫杉醇、多柔比星脂质体治疗血管肉瘤的有效率较高，尤其紫杉醇可高达89%，且不良反应相对阿霉素和异环磷酰胺小，因此紫杉醇可作为治疗某些血管肉瘤的一线药物[9]。姜守军等[10]应用多西紫杉醇联合足叶乙甙治疗20例既往接受过含阿霉素或标准剂量异环磷酰胺治疗方案无效晚期或巨大成人软组织肉瘤，有效率达33%，且证实存在剂量和疗效关系。

2.4 靶向治疗 甲磺酸伊马替尼 （imatinib mesylate，STI-571，格列卫）[11]是恶性肿瘤分子靶向治疗最早也是最成功的范例。在胃肠道间质细胞肉瘤的研究中发现，靶向治疗药物伊马替尼治疗进展期GIST具有良好的疗效、较高的安全性和良好的耐受性等特点，但在治疗过程中，部分患者起初对此敏感，而后出现疾病进展。研究发现对一种激酶抑制剂耐药的患者可以从另一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂临床获益，而舒尼替尼则属于此类。舒尼替尼能通过抑制肿瘤血管生长，并阻止肿瘤细胞生殖，对伊马替尼不能耐受或用了伊马替尼后疾病进展者有效[12，13]。近期一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（A6181004研究）比较了索坦（舒尼替尼）+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间、疾病无进展生存期、客观缓解率及总生存期，结果显示：索坦显著延缓GIST患者疾病进展时间、延长患者疾病无进展生存期，并显著提高GIST患者总生存期，减少病死风险达51%[14]。ET-743对于不可切除的软组织肉瘤的有效率可达20%，且对于某些已耐药的肿瘤有效[15]。而2008年的一项关于ET-743与阿霉素联合化疗治疗复发难治的软组织肉瘤的Ⅰ期研究明确了阿霉素60 mg/m2联合ET-743 1.1 mg/m2以21 d为1个周期的化疗是安全有效的[16]。另外，对于天然抗血管生成蛋白质血小板凝血酶敏感蛋白1类似物ABY-510的Ⅱ期临床研究的数据已经表明，低剂量（20 mg/d）和高剂量组（200 mg/d）的ABT-510均具有令人满意的安全度。低剂量组和高剂量组ABT-510治疗复发或不可切除的软组织肉瘤的中位无疾病生存期分别为94 d和64 d，4个月的无疾病生存率分别是42%和41%，中位生存期分别为431 d和295 d，但是客观缓解率较低[17]。Zeming等[18]在多种人类软组织肉瘤中发现了Midkine（MK）基因的过表达，并且他们在对横纹肌肉瘤的组织芯片的MK监测时发现转移瘤的胞核内MK有意义地提高，最终研究结果提示MK基因的过表达可以促进软组织肉瘤的生长，也提示将来可以将MK基因和它的受体作为新的软组织肉瘤治疗靶点。

3 展 望

软组织肉瘤的诊断和治疗需要专业知识和丰富的临床经验，尤其是恶性软组织肉瘤是比较少见的肿瘤，如果简单的对待，复发和转移的可能性很高，给以后的治疗添加很多的麻烦。近年来，围绕软组织肉瘤治疗的中心议题仍然是如何才能通过各学科间更为合理的配合，在进一步提高并稳定生存率降低复发率的同时提高保肢率，以改善患者的生存质量。综合模式的选择，目前并没有统一的结论，需结合肿瘤的分级、大小、侵犯范围、并发症的情况、患者的身体状况以及治疗目标的选择等多个因素。一般认为：低分级且肿瘤直径≤5 m的肉瘤仍应以广泛切除为主要治疗手段，但当肿瘤>5 cm时应结合术中所见，一旦可疑残留需附加放疗和（或）化疗；高分级的肉瘤治疗方式为:当肿瘤直径≤5 cm时，广泛切除+放疗+化疗；>5 cm时，采用放疗+热疗+手术+化疗；肿瘤累及血管、神经干时，应尽可能的保存肢体采取介入化疗+热疗+手术+放疗。

综上所述，尽管治疗水平在不断提高，但软组织肉瘤的治疗模式仍然有很多需要改进的地方。综合治疗已成为改善软组织肉瘤预后的重要手段。尤其对于高度恶性的肉瘤主张包括外科、病理、放疗、化疗、整形外科医师的共同会诊，共同制定全程治疗方案。综合治疗使5年生存率的提高也是肉瘤治疗的研究课题。将来专业化综合治疗在我国会越来越多的得到重视，应该说会逐步走向规范。

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