HER-2阳性乳腺癌靶向治疗药物研究进展

李梅

HER-2阳性乳腺癌靶向治疗药物研究进展

李梅

乳腺癌；HER-2分子；靶向治疗

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤[1]，虽然病死率近年有下降趋势，但在我国乳腺癌的发病率却仍然不断上升，寻找新的治疗及预防方法刻不容缓[2]。随着分子生物学技术的飞速发展，从分子水平认识肿瘤的发生、发展机制，已经越来越深入、透彻。目前将乳腺癌分类为乳腺导管A型（Luminal A）、乳腺导管B型 （Luminal B）、HER-2阳性型（HER-2 positive）和基底细胞型（Basal-like）四种亚型[3]，治疗也应据此进入分类治疗的时代。

研究发现HER-2基因在20%～25%乳腺癌患者中扩增，其过度扩增与乳腺癌的发生、发展有着重要关联[4]。针对乳腺癌HER-2的分子靶向治疗是近年来出现的继化疗和内分泌治疗后的又一有效的治疗手段。本文就以HER-2为靶点的抗乳腺癌分子靶向治疗药物加以综述。

1 单克隆抗体

1.1 曲妥珠单克隆抗体 曲妥珠单克隆抗体（trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，是一个95%来自人和5%来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外部分，通过阻断HER-2介导的信号转导通路、降低细胞膜HER-2蛋白浓度、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是针对HER-2靶点设计的第一个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，开始了乳腺癌分子靶向治疗的新时代。目前曲妥珠单克隆抗体已被FDA批准用于HER-2阳性乳腺癌的晚期解救治疗、辅助治疗及新辅助治疗[5]。

研究证实，对于HER-2阳性转移性乳腺癌的优化治疗，在常规化疗的基础上加用曲妥珠单克隆抗体不但可以提高有效率和中位无进展生存，而且可以延长患者的总生存期[6，7]。德国GBG26Ⅲ期临床研究显示，对于HER-2阳性转移性乳腺癌患者，在曲妥珠单克隆抗体治疗失败后，与卡培他滨单药相比，继续联合应用曲妥珠单克隆抗体和卡培他滨，可提高近一倍的反应率，无进展生存和总生存期也明显延长[8]。这一证据提示含曲妥珠单克隆抗体方案治疗进展并不等于曲妥珠单克隆抗体耐药，更换其它化疗药物并继续曲妥珠单克隆抗体治疗，可进一步获益。

此外，曲妥珠单克隆抗体不仅能和化疗药物联合，也能和内分泌药物联合一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。TAnDEM研究证实，与芳香化酶抑制剂单药相比，联合应用曲妥珠单克隆抗体和芳香化酶抑制剂，临床获益率和总生存期都显著改善[9]。但是由于化疗联合曲妥珠单克隆抗体的疗效更好，目前推荐对于HER-2和激素受体同时阳性的转移性乳腺癌，首选化疗联合曲妥珠单克隆抗体，内分泌治疗联合曲妥珠单克隆抗体仅适用于不适合化疗的患者。

多项大规模临床研究的结果确立了曲妥珠单克隆抗体在早期HER-2阳性乳腺癌术后辅助治疗中的地位。HERA试验显示，HER-2阳性的早期乳腺癌患者术后应用1年曲妥珠单克隆抗体组与观察组比较，复发风险降低，2年内无复发，生存期明显延长[10]。BCIRG006研究的最新结果显示，联合曲妥珠单克隆抗体辅助治疗与单用化疗相比，无论化疗方案是否含有蒽环类药物，均可明显延长无病生存及总生存期[11]。对于曲妥珠单克隆抗体在辅助治疗中究竟是与化疗联合还是序贯应用，NCCTG N9831试验的最新研究结果显示，与序贯使用相比，联合使用可进一步降低患者的复发风险[12]。

NOAH临床研究比较了曲妥珠单克隆抗体在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效，结果显示与单纯新辅助化疗相比，新辅助化疗联合曲妥珠单克隆抗体可以明显提高病理完全缓解率，并且可以改善患者的总生存期[13]。

尽管曲妥珠单克隆抗体取得了令人瞩目的疗效，但是仍有部分患者会有原发或继发耐药。目前，克服其耐药的研究已成为乳腺癌靶向治疗研究的热点。

1.2 帕妥珠单克隆抗体 帕妥珠单克隆抗体（pertuzumab）是继曲妥珠单克隆抗体之后第2个以HER-2为靶点的人源化单克隆抗体，与HER-2受体胞外结构域Ⅱ区结合，阻止配基诱导的HER-2二聚体的形成，继而阻断信号的转导。根据曲妥珠单克隆抗体和帕妥珠单克隆抗体的作用机制，两者具有明显的协同效应。Baselga等[14]研究报告联合帕妥珠单克隆抗体可以增加曲妥珠单克隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆抗体联合常规化疗失败、HER-2阳性的转移性乳腺癌患者，采用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠单克隆抗体联合治疗，客观反应率为24.2%，临床反应率为50%，不良反应轻到中度，患者可以耐受。2010年SABCS公布了采用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠单克隆抗体联合用于HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗研究结果，两种抗体联合多西他赛组的病理完全缓解率达45.8%，明显高于曲妥珠单克隆抗体联合多西他赛组。

2 酪氨酸激酶抑制剂

2.1 拉帕替尼 拉帕替尼（lapatinib）是一个口服的、可逆的能同时抑制HER-1和HER-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂。这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖的生物学效应，明显优于仅抑制其中一个靶点的药物。作为一种小分子药物，拉帕替尼可以通过血脑屏障，从而可能对脑转移进行有效的治疗。2007年美国FDA批准拉帕替尼上市，用于治疗HER-2阳性的晚期乳腺癌，是继曲妥珠单克隆抗体后第二个乳腺癌分子靶向治疗药物。

EGFl00151临床研究，比较了拉帕替尼联合卡培他滨和卡培他滨单药用于既往应用过蒽环类、紫杉类联合曲妥珠单克隆抗体失败的HER-2阳性的晚期乳腺癌疗效[15]。研究结果表明，拉帕替尼联合卡培他滨治疗含有曲妥珠单克隆抗体联合治疗失败的乳腺癌患者优于单用卡培他滨，联合组无进展生存和总生存期均明显延长，脑转移发生率明显降低。显示拉帕替尼是对HER-2阳性乳腺癌治疗有效的靶向药物，并且为乳腺癌脑转移患者提供了新的治疗途径。0’Shaughnessy等[16]研究发现，对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚期乳腺癌患者，继续曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼治疗，与单用拉帕替尼比较，能明显延长患者的无进展生存期。

拉帕替尼还可以逆转三苯氧胺耐药。Chu等[17]研究发现，拉帕替尼能恢复雌激素受体阳性乳腺癌细胞对三苯氧胺耐药后的再次敏感，联合三苯氧胺更能诱导细胞周期静止，抑制激素-受体依赖的基因转录，且HER-2或EGFR低表达时，两者联合仍有抑制作用。EGF30008临床研究比较了拉帕替尼联合来曲唑与单用来曲唑治疗 HER-2阳性、ER/PR阳性的绝经后晚期乳腺癌的疗效，结果显示联合组的临床获益率、无进展生存期均明显提高，证实拉帕替尼可显著增强内分泌治疗对ER／PR阳性、HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效[18]。

2.2 吉非替尼 吉非替尼（gefitinib）是首个口服的EGFRTKI，属于苯胺喹唑啉小分子化合物，通过与ATP竞争细胞内EGFR的ATP结合位点来抑制EGFR胞内区TK磷酸化，阻断TK活性，从而阻断EGFR下游信号转导而发挥抗肿瘤效应。研究显示，吉非替尼可以通过抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性而阻断HER-2信号的转导[19]。因此，在EGFR与HER-2同时表达阳性时，吉非替尼与曲妥珠单克隆抗体有协同作用。

2.3 HKI-272和 BIBW-2992 这两种制剂均系第二代EGFR和HER-2双重酪氨酸激酶抑制剂，通过与EGFR和HER-2胞内的酪氨酸激酶结构域的不可逆共价结合，抑制下游信号转导。Ⅰ期临床研究已证实，HKI-272对于曲妥珠单克隆抗体、蒽环类和紫杉类治疗失败的HER-2阳性的晚期乳腺癌有显著疗效[20]。BIBW-2992除了可以选择性作用于EGFR和HER-2外，还能抑制导致第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药的Thr790Met点突变，该药将是第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的一个重要挽救措施[21]。

3 其它新型靶向药物

3.1 曲妥珠单克隆抗体-DM1 曲妥珠单克隆抗体-DM1（T-DM1）是一种新型抗体药物，是化学药物美坦辛DM1（maytansine）与曲妥珠单克隆抗体通过MCC（一种结直肠癌的突变蛋白）偶连在一起的新药物。美坦辛是一种抑制微管形成的药物，将靶向药物与细胞毒药物偶联为一个整体，在靶向药物的驱动下形成更好的靶向杀伤。一项Ⅱ期临床研究报道了单药T-DM1治疗既往曲妥珠单克隆抗体或拉帕替尼治疗失败的晚期乳腺癌患者的疗效，中位随访4.4个月，有效率达到39.3%[22]。另一项Ⅱ期临床研究比较了单药T-DM1和曲妥珠单克隆抗体联合多西紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌患者的疗效，结果显示单药T-DM1组取得与联合治疗组相似的有效率，且不良反应明显降低。这些研究结果提示TDM1可能成为一种更有效的抗HER-2靶向治疗药物，目前评估T-DM1一线或二线治疗HER-2阳性的转移性乳腺癌的多项Ⅲ期临床研究正在进行中。

3.2 mTOR抑制剂 mTOR是 PI3K-AKT通路下游的重要因子，曲妥珠单克隆抗体耐药与PI3K-AKT信号通路的激活相关。依维莫司（everolimus）是一种mTOR抑制剂，临床前试验显示依维莫司能增强曲妥珠单克隆抗体的抗肿瘤活性，并且能逆转曲妥珠单克隆抗体耐药。多项Ⅰ、Ⅱ期临床研究显示出依维莫司在曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚期乳腺癌中令人瞩目的疗效。目前，一项国际多中心临床研究正在进行，该研究比较曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚期乳腺癌患者加用依维莫司的疗效。如果这项研究获得阳性结果，曲妥珠单克隆抗体耐药的患者将又获得一种新的治疗选择。

近年来对HER-2分子机制研究已取得很大进展，以HER-2为靶点的抗乳腺癌分子靶向治疗药物越来越多的进入研发和临床应用，成功改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后。相信随着对乳腺癌发生、发展分子机制认识的不断深入，能够找到与靶向药物敏感和耐药相关的分子标志物，实现对HER-2阳性乳腺癌分类治疗的理想。

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[2012-02-10收稿，2012-03-15修回]

[本文编辑：韩仲琪]

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250001山东济南，济南军区司令部门诊部（李梅）