吉西他滨联合氟尿嘧啶治疗紫杉醇类及顺铂耐药的晚期卵巢癌

狄剑士，刘 欣，王 俊，毕经旺

尽管卵巢癌发病率在女性生殖道癌中占第3位，但病死率却居首位，发病率逐年增加，临床早期诊断困难，70%的患者初诊时已属中晚期。其主要治疗方法仍为卵巢癌细胞减灭术加化疗。虽然顺铂联合紫杉醇类为一线化疗方案在治疗卵巢癌中取得了一定的近期疗效，但多数患者最终仍发生肿瘤复发并产生耐药。为此，本研究采用吉西他滨联合氟尿嘧啶治疗对紫杉醇类、顺铂耐药的晚期卵巢癌患者。现将疗效报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 36例均为2005-02～2011-12住院均经病理学确诊的卵巢癌患者；年龄40～76岁，平均53.7岁，所有患者均接受过卵巢癌细胞减灭术，术后均接受紫杉醇类联合顺铂6～8个疗程化疗，化疗失败，出现新的转移癌灶，经CT、MRI、B超或PETCT确诊，其中19例出现中至大量腹水，并且在腹水中找到癌细胞。病理类型：黏液性腺癌17例，浆液性腺癌14例，透明细胞癌3例，内膜腺癌2例。

1.2 方法 入组患者均接受吉西他滨 （1.0国药准字 H2003015；0.2国药准字 H2003014）1000 mg/m2，d1、d8；亚叶酸钙 （CF，国药准字 H20000584）200 mg，d1～3； 氟尿嘧啶 （5-FU， 国药准 字H31020593）300 mg/m2，d1～3；5-FU 1500 mg/m2持续72 h静脉滴注21 d为1周期。使用外周静脉插管或锁骨下静脉插管，以减少5-FU所致静脉炎的发生。每个疗程化疗后对其不良反应进行评估，治疗期间定期检查血常规、肝肾功能、心电图及心肌酶谱。完成2周期后行CT检查进行化疗疗效评估。

1.3 疗效与毒性评价 根据实体瘤疗效判定标准（RECIST）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以 CR+PR 计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。最终疗效以4个疗程以内的结果进行统计。不良反应按照NCICTC 3.0版的分级标准分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学分析 采用SPSS13.0统计学软件包对有关数据进行χ2检验。

2 结 果

2.1 疗效 36例中，CR 7例（19.4%，其中3个疗程达到CR 2例，4个疗程达到CR 5例），PR 12例（33.3%，其中2个疗程达到PR 5例，2个疗程达到PR 7 例），SD 7 例（19.4%），PD 10 例（27.8%，其中有4例2个疗程后病情进展，终止化疗，6例4个疗程后病情进展，终止化疗），RR为52.8%，DCR为72.2%。

2.2 化疗的主要不良反应

2.2.1 血液学不良反应 36例的136个疗程中，Ⅲ～Ⅳ度血液学不良反应的发生率为27.2%（37/136）。其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少症的发生率为21.3%（29/136），Ⅲ～Ⅳ度血小板减少症的发生率为12.5%（17/136），Ⅲ～Ⅳ度贫血的发生率为 10.3%（14/136）。36例患者中，中性粒细胞减少患者经皮下注射粒细胞刺激因子和对症治疗后白细胞恢复正常，未出现感染；Ⅲ～Ⅳ度血小板减少症患者经注射促血小板生成素和（或）输注浓缩血小板后恢复正常，未出现明显出血倾向。

2.2.2 非血液学不良反应 36例的136疗程中，Ⅲ～Ⅳ度消化道反应发生率为30.9%（42/136），口腔溃疡发生率为27.2%（37/136），化疗性肠炎发生率为16.9%（23/136），患者表现为腹泻，但未出现便血。药物性轻度肝损害5例。上述患者经对症治疗后均可耐受。

3 讨 论

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，虽然经过规范化的治疗，包括理想的肿瘤细胞减灭术和以铂类和（或）紫杉醇为基础的联合化疗，70%～80%的患者可以获得临床完全缓解，但仍然有20%～30%的患者表现为天然耐药[1]。即使初治有效，最终仍有70%～80%的患者出现肿瘤复发和（或）转移，部分患者产生继发性耐药，治疗效果很不满意，需要积极进行有关挽救性化疗方案的临床研究[2]。笔者采用吉西他滨联合氟尿嘧啶治疗对紫杉醇类、顺铂耐药的晚期卵巢癌，取得了良好的疗效。

联合化疗的耐药并不意味对所有患者方案中耐药。1996年Shapiro等[3]报道单药吉西他滨治疗对铂类和紫杉醇类治疗耐药的38例卵巢癌患者，反应率是13%。随后Goenen等[4]报道了吉西他滨单药治疗对铂类和紫杉醇类治疗耐药的卵巢癌患者，结果41%病情稳定，平均稳定时间为6个月。研究提示卵巢癌患者可较好耐受吉西他滨的治疗，吉西他滨不与铂类和紫杉醇类起交叉耐药反应。目前也有报道吉西他滨+蒽环类药物化疗方案作为二线方案治疗对铂类和（或）紫杉醇类耐药的晚期卵巢癌患者疗效显著，耐受性好。

吉西他滨是一种新颖的核苷类似物，其活性代谢产物二磷酸及三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷插入肿瘤细胞的DNA导致DNA合成中断，体外实验显示其有良好的膜穿透性，与脱氧胞苷激酶有更强的亲和力，并能在细胞内滞留更长的时间，显示较阿糖胞苷更强的抗肿瘤活性。Bookman等[5]研究显示治疗复发性卵巢癌不受铂类耐药影响。5-FU进入体内后被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶 （TS），使其不能合成脱氧胸苷酸（dTMP），FdUMP 代替脱氧尿苷酸（dUMP）与 TS 及5，10-甲酰四氢叶酸（CH2FH4）形成不易分离的三联复合物，结果使TS失活，不能合成TMP，也就不能合成DNA。CF在体内转变成CH2FH4，可增加不可分离三联复合物，增加5-FU疗效。其次，5-FU对RNA的形成也有轻微的抑制作用，从而影响细胞增殖。另外5-FU疗效与其血液维持一定药物浓度和持续时间有关。

本文结果显示，36例中，CR为19.4%（7例），PR 为 33.3%（12例），SD 为 19.4%（7例），PD 10例（27.8%），RR为52.8%，DCR为72.2%。在完全缓解的患者中有1例入院前于外院行肿瘤细胞减灭术，术后出现肝、盆腔和右侧腹股沟淋巴结多发转移，紫杉醇联合顺铂化疗17个疗程继续进展，改用吉西他滨联合氟尿嘧啶化疗4个疗程达到CR，以后又行4个疗程巩固治疗，目前达8年未见复发。另外一例患者行肿瘤细胞减灭术，术中见肠系膜多发转移，术后行紫杉醇联合顺铂化疗5个疗程，患者出现大量血性腹水，腹水中找到大量癌细胞，CT提示肠系膜转移，肠系膜上静脉癌栓形成，应用吉西他滨联合氟尿嘧啶化疗2个疗程，患者腹水完全消失，4个疗程复查CT达到完全缓解，静脉癌栓消失，以后又行4个疗程化疗，患者目前病情稳定达26个月，多次复查CT未见肿瘤复发。本方案主要不良反应为骨髓抑制，其中白细胞减少较为明显，经皮下注射粒细胞集落刺激因子治疗后均可恢复正常，未出现感染。其次部分患者出现口腔炎症和口腔溃疡，出现口腔局部疼痛，1周后恢复正常。其它非血液不良反应较轻，经水化、止吐保肝等对症治疗后均可耐受。

综上所述，吉西他滨联合氟尿嘧啶治疗对紫杉醇类、顺铂耐药的晚期卵巢癌的有较好疗效，不良反应较低，可以耐受。

[1]Markman M,Bookman MA.Second-line treatment of ovarian cancer[J].Oncologist,2000,5(1):26-35.

[2]Friedlander M,Buck M,Wyld D,et al.PhaseⅡstudy of carboplatin followed by sequential gemcitabin and paclitaxel as firstline treatment fo advanced ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2007,17(2):350-358.

[3]Shapiro JD,Millward MJ,Rischin D,et al.Activity of gemcitabine in patients with advanced ovarian cancer:responses seen following platinum and paclitaxel[J].Gynecol Oncol,1996,63（1）:89-93.

[4]Coenen M,Berteloot P,Amant F,et al.Gemcitabine in platinpaclitaxel resistant ovarian cancinoma[J].Proc Ann Meet Am Soc Clinoncol,2000,19:A1603-A1615.

[5]Bookman MA.Gemcitabine monotherapy in recurrent ovarian cancer:from the bench to the clinic[J].Int J Gynecol Cancer,2005,15(Suppl 1):12-17.