硼替佐米治疗多发性骨髓瘤疗效及影响因素分析

徐秀月，王凌云，姜秀春，彭大影，王德军

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一种浆细胞克隆性恶性增生性疾病，常规化疗完全缓解率低。新型靶向治疗药物硼替佐米(Bortezomib，PS-341，万珂)是一种新的蛋白酶体抑制剂，2003年被批准用于MM的治疗，目前包括硼替佐米的化疗方案已成为MM患者优先考虑的治疗方案。本文总结我科应用硼替佐米联合地塞米松(VD)方案治疗初治和复发难治MM患者的临床疗效及影响因素，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2008年1月至2011年12月在我科接受硼替佐米治疗的MM患者31例，诊断及分型符合张之南等［1］的《血液病诊断及疗效标准》。其中男21例，女10例;中位年龄54(38～75)岁。IgG型14例，IgA型10例，IgD型2例，轻链型5例。初治MM患者18例(58%)，复发难治患者13例(42%)。复发患者为既往治疗有效达到平台期，病情再次进展者;难治性患者为之前接受传统化疗至少3个疗程而没有获得部分缓解者。化疗前6例有高钙血症，3例有肾功能损害，重度贫血5例。

1.2 治疗方法 采用硼替佐米联合地塞米松为主的联合化疗方案，具体方案如下:硼替佐米1.3 mg/m2，每疗程的第 1、4、8、11 天快速静脉注射;地塞米松20 mg/d，静脉滴注，第1～4、9～12天静脉滴注。21 d为1个疗程。

1.3 疗效观察 疗效判订主要采用国际骨髓瘤工作组2006年制订的疗效标准，分为严格完全缓解(SCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。不良反应标准参照美国国立癌症研究所(NCI)发布的常见不良反应标准3.0版。

1.4 实验室检查 用药前后定期进行体检;行骨髓细胞学检查;血常规检验;肝、肾功能;电解质和免疫球蛋白水平测定。

1.5 统计学分析 采用SPSS 13.0统计软件包进行分析。

2 结果

2.1 疗效观察 接受硼替佐米联合化疗方案1～4个疗程后，31例患者中，达到PR以上24例，总反应率为77.6%，其中CR 2例(6.45%)，VGCR 7例(22.6%)，PR 15 例 (48.4%)，SD4 例(12.9%)，PD 3例(9.7%)。中位起效时间为2个疗程，初治组疗效略优于复发难治组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。轻链型和非轻链型患者总反应率和 CR率分别为 100%vs.60.8%和39.8%vs.7.1%(P ＜0.05)，轻链型组 CR 率明显增高。3例疾病进展患者发病时均有贫血，经多次常规化疗血红蛋白均不能上升至90 g/L以上。8例达到PR以上患者，均于完成疗程后1年内疾病进展，6例已死亡。7例化疗后评价为未缓解患者及8例缓解后疾病又进展患者中，13例分别或合并存在血β2微球蛋白(β2-MG)增高、高钙血症和肾功损害。

2.2 不良反应 本组中常见的不良反应主要为胃肠道症状(15%)、周围神经病变(12.5%)、血小板减少(10%)、呼吸道感染(5.0%)、肝损害(5.0%)、水肿(5.0%)、带状疱疹(5.0%)、尿潴留(2.5%)。不良反应大多数为1～2级，最常见的3级不良反应为肺部感染和周围神经病变，经对症治疗后可缓解，4级不良反应在本组中未见。

3 讨论

硼替佐米是一种人工合成的26S蛋白酶体抑制剂，特异性作用于蛋白酶体26S亚基，抑制细胞内核转录因子κB(NF-κB)活性，减少IL-6分泌，诱导MM细胞凋亡［2-4］。硼替佐米同时还干扰与增殖信号相关的丝裂原活化蛋白激酶P44、P42途径，诱导细胞周期依赖性激酶抑制剂p21/Cipl及p27/Kipl的累积，使细胞不能从G1期进入S期，从而导致细胞死亡，抑制血管生成，下调细胞黏附分子的表达［5］。

本研究以硼替佐米联合地塞米松方案治疗31例初治及复发难治MM患者，总反应率为77.4%，83%的患者1个疗程即有疗效，中位起效时间为2个疗程。与传统化疗方案相比，缓解质量明显提高，而且起效很快，硼替佐米联合治疗的疗效已被许多研究认可。另外，初治组总体缓解(CR/nCR+PR)高于复发难治组，表明硼替佐米对初治患者的疗效优于复发难治患者，与王宁等［6］报道一致。本组轻链型患者占16%，其特点是肾功能损害、溶骨病变及高血钙较多见，病情发展快，预后差。本研究发现，应用硼替佐米治疗可显著改善轻链型患者的预后，其总有效率、CR率方面均明显高于非轻链型，而且轻链型患者起效更快。因此，对于轻链型尤其是伴有大量蛋白尿或已引起肾功能损害的患者，硼替佐米是一个很好的选择。

硼替佐米可引起乏力、胃肠道症状(腹泻、恶心、呕吐、纳差、便秘)、血小板减少、周围神经病变等不良反应［7］，通过降低剂量及对症处理后均可消失。本组研究中，1例女性患者在3个疗程结束时发生较严重的带状疱疹病毒感染，提示此两种药物的联合应用可能会增加病毒感染的概率，积极有效的抗病毒预防尤为重要。

多发性骨髓瘤的治疗选择取决于患者及疾病本身两方面因素，包括首次治疗疗效的维持时间、治疗方案、年龄、体能状态、前期治疗相关毒副作用等。本研究中，治疗效果不理想的患者存在严重贫血或β2-MG升高或肾功能损害或高钙血症或发生浆细胞白血病。即使患者在使用硼替佐米治疗后能获得较好的疗效，由于这些不良的预后因素的存在，疗效维持时间亦较短。另外，本组所有疾病进展的患者均于完成硼替佐米疗程后1年内或在硼替佐米疗程进行中，病情再度进展，对这部分患者治疗方案的选择及疗效的维持是临床医生需解决的问题。

有研究证实，硼替佐米为基础的联合化疗方案，并不影响自体造血干细胞的采集和移植后造血重建。对于存在不良预后因素疾病进展的患者，如果能在应用硼替佐米治疗取得缓解后行干细胞移植以维持其疗效，能改善MM患者的预后。在选择用药前对患者的疗效进行评估，及时采取进一步治疗措施，对临床医生及患者都是有益的。

［1］张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.第3版.北京:科学出版社，2007:232-235.

［2］Goy A，Bernstein SH，Kahl BS，et al.Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma:updated timeto-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study［J］.A nn Oncol，2009，20(3):520-525.

［3］朱慧玲，欧阳桂芳，孙永城，等.硼替佐米治疗多发性骨髓瘤10 例［J］.实用医学杂志，2010，26(3):457-459.

［4］刘惠萍，化范例，高松，等.硼替佐米治疗多发性骨髓瘤髓外病变1 例［J］.中国临床医学，2009，16(4):651-652.

［5］Ghosh N，Ye X，Ferquson A，et al.Bortezomib and thalidomide.a steroid free regimen in newly diagnosed patients with multiple myeloma［J］.Br J Haematol，2011，152(17):593-598.

［6］王宁，蔡云，汪鹏程，等.硼替佐米为主化疗方案治疗初治与复发难治多发性骨髓瘤近期疗效分析［J］.临床血液学杂志，2011，24(5):290-292.

［7］张蕴芳，杜新，汪鹏，等.硼替佐米联合地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床观察［J］.实用医学杂志，2009，25(13):2151-2152.