利奈唑胺致超高龄患者血小板减少4例

尹冬华 周辰 潘晓东 赵慧娟

利奈唑胺是第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，2000年在美国首先上市，我国于2007年9月应用于临床［1-2］。我科的住院患者绝大部分年龄＞90岁，2009年应用利奈唑胺以来，4例出现血小板减少的不良反应，现报道如下。

1 病例资料

例1：男，102岁，2008年以来因“认知功能持续减退”合并冠心病、心绞痛、心功能不全、前列腺增生、胸腺瘤等一直住院治疗。入院后行鼻饲，改善心功能以及促智、改善颅脑血供和营养神经等治疗。由于患者长期卧床，2011年2月1日患者出现低热、躁动，胸部CT检查提示两肺感染，痰培养提示铜绿假单胞菌优势生长，先后经哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦抗炎，氨溴索痰，肠内营养支持等治疗。但患者持续性发热，痰培养仍为铜绿假单胞菌优势生长，2011年2月15日单用利奈唑胺600 mg，静脉滴注，12 h 1次，7 d后症状消失，体温正常，痰培养阴性停药。用利奈唑胺前血小板83×109/L，血常规监测，2011年2月22日(停用利奈唑胺第1天)血小板78×109/L，2011年2月27日(停用利奈唑胺第5天)23×109/L，考虑为利奈唑胺所致血小板减少。由于患者超高龄且合并诸多疾病，为预防出血，紧急输注血小板悬液10 U。2011年2月28日复查血常规示血小板52×109/L，2011年3月2日复查血常规示血小板72×109/L。

例2：男，98岁，因带状疱疹后遗症、左手屈曲畸形、左臂神经痛、慢性支气管炎、老年痴呆、冠心病、前列腺增生长期住院。入院后行止痛、营养神经、改善心功能以及促智、改善颅脑血供和营养神经等治疗。2011年5月7日患者出现高热，咳嗽，脓痰。胸部CT检查提示两肺感染，先后经哌拉西林/他唑巴坦、泰能抗炎，氨溴索痰，肠内营养支持等治疗，痰培养铜绿假单胞菌优势生长，患者持续性发热，心动过速。2011年5月15日单用利奈唑胺600 mg，静脉滴注，12 h 1次，5 d后体温正常，症状消失停药。用药前血小板109×109/L。血常规监测，2011年5月20日(停用利奈唑胺第1天)血小板119×109/L，2011年5月27日(停用利奈唑胺第7天)血小板20×109/L，考虑为利奈唑胺所致血小板减少，紧急输注血小板悬液10 U，2011年5月28日复查血常规示血小板162×109/L。

例3：女，95岁，2010年2月18日因“反复胸闷气促6月，再发1周”拟诊冠心病、心功能不全、高血压、心包积液、左肺占位、脑梗死后遗症、老年性精神分裂症等住院治疗。入院后积极利尿扩血管，控制血压，肠内营养支持等治疗。由于患者脑梗死后右侧肢体偏瘫，长期卧床，入院后查胸片以及胸部CT示双肺感染，血常规示白细胞和中性粒细胞明显高于正常。由于患者有青霉素过敏史，经左氧氟沙星、阿奇霉素、美洛培南抗炎，氨溴索痰，肠内营养支持等治疗后，患者心力衰竭症状以及咳嗽咳痰症状无明显改善。2011年2月21日单用利奈唑胺600 mg，静脉滴注，12 h 1次。用药前血小板117×109/L。监测血常规，2011年2月28日(应用利奈唑胺第7天)76×109/L，考虑为利奈唑胺所致血小板减少，立即停用利奈唑胺，换成美洛培南继续抗炎，其余治疗不变，继续监测血常规，2011年3月2日复查血常规示血小板76×109/L，2011年3月7日复查血常规示血小板116×109/L。

例4：男，95岁，2009年1月因“反复咳嗽咳痰10年，再发1周”在我科住院，诊断为慢性支气管炎急性发作、冠心病、心功能不全、高血压、慢性肾功能不全、前列腺癌并接受治疗。入院后积极抗炎、化痰、利尿扩血管、控制血压、肠内营养支持等治疗。2009年7月14日因高热，咳嗽伴黄脓痰予哌拉西林/他唑巴坦，美洛培南抗炎，氨溴索痰，肠内营养支持等治疗后，患者咳嗽咳痰症状无明显改善，2011年7月22日单用利奈唑胺600 mg，静脉滴注，12 h 1次。用药前血小板127×109/L。监测血常规，2011年7月28日(应用利奈唑胺第6天)56×109/L，考虑为利奈唑胺所致血小板减少，立即停用利奈唑胺，其余治疗不变，换成头孢哌酮/舒巴坦继续抗炎，继续监测血常规，2011年8月2日复查血常规示血小板76×109/L，2011年8月7日复查血常规示血小板126×109/L。

2 讨论

利奈唑胺通过与细菌核糖体50S亚基结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止细菌蛋白质的合成，从而产生抑菌作用［5］。本品对葡萄球菌及链球菌(包括肠球菌)敏感，且不易与其他药物发生交叉耐药。根据国内外的文献报道和相关的产品资料［5-7］，利奈唑胺耐受性良好，该药常见不良反应为恶心、呕吐等胃肠道反应;严重不良反应如总胆红素、尿素氮等可逆性升高者少见，常无需停药;最严重的不良反应是骨髓抑制，包括贫血、白细胞下降、血小板减少，机制未明，其发生率为1%～13%，其中以血小板减少最受关注，其危险因素为长时间治疗、高龄以及肾功能不全。利奈唑胺所致血小板减少的机制可能与骨髓抑制或免疫介导致血小板减少有关。我科由于住院患者大多超高龄，使用利奈唑胺的概率并不高。此4例患者在应用利奈唑胺之前血小板均为正常，前2例分别在停药的第7天和第5天出现血小板降低，后2例分别在用药的第7天和第6天出现血小板降低。例1曾行头孢哌酮/舒巴坦，例2曾行泰能，例3、4曾行美洛培南抗炎治疗，以上3种药物亦有血小板减少的不良反应，但在应用以上3药的时候均未出现血小板减少，因感染未控制换用利奈唑胺治疗后方才出现血小板减少，而且在例3、4患者中出现血小板减少后继用美洛培南亦未见血小板降低，故首先考虑血小板减少与利奈唑胺有关。第1、2例患者自停用7 d、5 d后出现延迟性血小板减少，第3、4例患者在使用利奈唑胺过程中出现血小板减少，根据有关文献报道［1，3-4］，在使用利奈唑胺4～6周后可出现可逆性骨髓抑制，如血小板减少(7.4%)、贫血(4.1%)等，主要与延长疗程有关。但本报道中4例患者的用药时间并无延长，较早期出现血小板减少考虑与超高龄、基础疾病多、病情相对危重有关。血小板的生长周期为7～14 d，部分患者停药后6～11 d可恢复至用药前水平，说明利奈唑胺致血小板减少可逆［1，5，7］。本报道提示在高龄尤其是超高龄患者中使用利奈唑胺其骨髓抑制的不良反应概率较高，值得我们警惕。尤其是超高龄患者，合并诸多基础疾病，自身脏器功能退化明显，可能对利奈唑胺所致的骨髓抑制尤为敏感，一旦未能及时发现并给予相应处理，包括及时停药和输注血小板等，可能导致出血等严重后果。因此对使用利奈唑胺的患者尤其是超高龄患者应避免大剂量和长时间应用利奈唑胺，用药期间密切监测血常规，包括治疗前、治疗中、治疗后均应该监测血常规，避免将利奈唑胺与抑制骨髓的药物联用，当出现血小板减少时，应该立刻停药，有出血倾向或者血小板显著降低时可以考虑输血小板治疗。

［1］陈颖，王军，温华，等.利奈唑胺致血小板减少3例［J］.医药导报，2010，6(29)：811-812.

［2］李勋.利奈唑胺在血小板减少患者中应用的安全性［J］.浙江临床医学，2010，2(12)：137-138.

［3］南广日，李冬.利奈唑胺临床应用分析［J］.实用药物与临床，2009，12(6)：403-405.

［4］刘晓，梁雁，孙培红.利奈唑胺相关血小板减少［J］.药物不良反应杂志，2009，11(4)：293-294.

［5］宋长城，陈铖，苏伟.利奈唑胺致老年肺部感染患者血小板减少1例报告［J］.实用老年医学，2010，24(3)：262-264.

［6］Falagas ME，Siempos II，Vardakas KZ.Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of Grampositive bacterial infections：meta-analysis of randomised controlled trials［J］.Lancet Infect Dis，2008，8(1)：53-66.

［7］Wilcox MH，Tack KJ，Bouza E，et al.Complicated skin and skinstructure infections and catheter-related bloodstream infections：noninferiority of linezolid in a phase 3 study［J］.Clin Infect Dis，2009，48(2)：203-212.