心肌梗死后心室重构病理过程的研究进展

张海燕 李强

在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)发展为心力衰竭(心衰)的过程中，左心室大小、形态、组织结构、功能状态发生了进行性变化，即梗死后心室重构(left ventricular remodeling，LVRM)，其贯穿于整个病程的始终，是梗死后心力衰竭的主要病理基础，与AMI早期的心脏破裂、室壁瘤形成等并发症有关，是影响AMI近、晚期预后的主要原因，其发生机制是目前研究热点。

1 梗死后心室重构定义及发生率

心室重构分为生理性和病理性，生理性心室重构对机体有益，如胎儿发育及体育锻炼。梗死后心室重构属于后者，是指由于心肌梗死后在血流动力学、神经体液等因素综合作用下使心脏从基因表达到结构、代谢和功能均经历了一个模式改建的过程，主要包括结构重构、功能重构以及电重构，病理变化包括心肌细胞肥大、凋亡，胚胎基因和蛋白质的再表达，心肌细胞外基质量和组成的变化等;临床表现为心肌质量、心腔容量的增加、室性心律失常的发生以及心功能的减退等。由于左心室在心功能中起主要的作用，故目前心室重构狭义上就是指左室重构。在心肌梗死发生后，即使梗死范围很小，病理性刺激即会触发心室重构，实际上，心室重构发生包括心肌梗死、非梗死部位。动物实验显示，左心室发生心肌梗死还会触发右心室重构的发生［1］。

2 梗死后心室重构的刺激因素

2.1 血流动力学因素由于AMI后心肌损伤程度不同，心脏各部位舒缩不协调，负荷状态的改变通常能够造成室壁应力的不均一性即异质性增高，必将降低心室的收缩功能，导致心输出量下降，左室舒张末压升高，整体的心室扩张和扭曲，进一步影响心脏的舒张和收缩功能，加重血流动力学障碍［2］。

2.2 神经内分泌系统的激活心室重构的病理过程主要包括交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的参与，梗死后心肌损害引起交感神经激活，其初始目的为心室重构的适应性代偿，但持续过度的交感神经兴奋可下调β受体密度，对心肌产生直接的毒性作用［3］。RAAS的效应激素是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)。AngⅡ可直接作用于心肌细胞和间质细胞启动重构［4］，也可通过自分泌或旁分泌的方式直接促使心室肥大和纤维化［5］。AngⅡ还可刺激内皮素(ET21)、ALD、心房肽(ANP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL-21、IL-22)等激素及细胞因子的释放，这些活性物质增加可促进心肌细胞肥厚和间质细胞增殖，共同参与左心室重构的过程。

2.3 炎性细胞因子的作用炎症反应和其细胞因子的作用越来越受到重视，炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6在正常心脏组织中持续表达［6］。AMI后通过机械应力、外源性应激(包括缺血刺激)、反应性活性氧、细胞因子的自我放大途径等机制短期内机体即产生大量炎性细胞因子［7］，炎性细胞因子的效应贯穿于AMI整个病程的始终，在AMI急性期，炎性细胞因子对心肌细胞的作用呈多效性，可诱导其存活并发生肥大，也可诱导其凋亡。这一动态平衡对心室重构起着决定性作用。长期持续高浓度炎性细胞因子通过多种途径介导心肌肥大，最终引起心脏扩大、炎症细胞浸润以及间质明显纤维化［8］。炎性细胞因子通过诱发胶原沉积积极参与重构。实验发现，大鼠AMI模型中TNF-α、IL-6和IL-1β表达增多与Ⅰ型和Ⅲ型胶原的沉积密切相关，其中TNF-α能独立通过上调血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)而增强AngⅡ介导的纤维化效应［9-10］。炎性细胞因子如TNF-α和IL-6通过上调并激活基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)，调控胶原的降解，引起间质纤维化和胶原沉积。Puhakka等［11］认为可将炎性细胞因子作为心衰的一项预测指标。

2.4 细胞坏死、凋亡的发生过去认为，梗死区心肌细胞的死亡形式主要是坏死，而最近研究结果证实，有更多的心肌细胞是凋亡。研究发现细胞凋亡广泛存在于梗死区、非梗死区，其发生机制与机械应力、神经激素系统、炎症细胞因子、氧化物、一氧化氮等多种诱导凋亡刺激物密切相关，心肌凋亡的意义不仅在于扩大心肌梗死范围，亦触发启动心室重构。梗死区大量心肌细胞凋亡，心肌细胞数量急剧减少，心肌细胞间失去正常的紧密连接，局部室壁变薄，在内压作用下引起心肌细胞束间的侧向滑移，从而导致梗死区膨出，之后，各种因素导致非梗死区心肌细胞持续凋亡，心肌细胞产生侧滑移，导致左心室进行性离心性肥厚、扩张，非梗死区心肌细胞凋亡与晚期重塑互为因果，促进心功能不断恶化。Saitoh等［12］发现梗死后早期心室扩大与梗死区和周边心肌细胞凋亡和坏死相关。Palojki等［13］发现非梗死区心肌细胞凋亡数量与心室舒张期内径呈正相关，提示该区域的心肌细胞凋亡在心肌梗死后的心室重塑中起了一定作用。Abbate等［14］发现无论是梗死区还是非梗死区其凋亡心肌指数都与进行性的左室重构数量呈显著正相关。

2.5 MMPs表达或活性增强心肌胶原代谢失衡是心室重构的重要环节，心肌胶原代谢受MMPS和基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)调控。TIMPs是MMPs的天然抑制物，MMPs选择性地消化分解细胞外基质的各成分，而TIMPs起抑制作用，二者相互作用形成相对平衡，控制调节细胞外基质组织胶原的生成代谢和更新。MMPs/TIMPs的平衡调节及心室胶原重塑受激素及一些细胞因子的调控，而心肌梗死后局部浓度依赖性的生物活性分子，如SNS、RAAS及TNF-α、PDGF、EGF、TGF-α等细胞因子的释放，均可使重塑心肌内MMPs和TIMPs不平衡，MMPs/TIMPs比值升高，正常的胶原蛋白被升高的MMPs降解，并被缺乏连接结构的纤维性间质所取代，从而参与左室重构的始终［15］。

3 AMI后心室形态学变化

3.1 大致形态学变化心室重构的主要形态学改变为梗死区膨展，心室肥厚和心室总体的扩张。梗死区膨展是指梗死区域大量心肌细胞凋亡、缺失，而来自白细胞的丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶迅速降解胶原，成熟的瘢痕尚未形成，在心室内压力的作用下，薄弱的瘢痕易被牵拉力伸展而导致室壁变薄、扩张。这一过程主要发生在心肌梗死开始后至6周左右，通常将这一阶段称之为“早期重构”。表现为左室收缩功能下降，舒张末期压增高，压力容量曲线右移，梗死区膨展和变薄。心室肥厚主要是指非梗死心肌增厚、拉长。为应对血流动力学超负荷反应，尽可能维持心脏功能接近正常，非梗死心肌必须代偿无收缩区心肌的功能，收缩期室壁应力的急剧增加诱发心肌细胞增粗而使室壁变厚，舒张期室内压增高导致心肌细胞长度增加而使心腔容积增大，心腔半径增大又使收缩期室壁应力增大(Lap lace定律)，在心室周期性收缩、舒张过程中，心肌细胞反复增长、增粗，其结局通常为室壁张力的不断增加，进行性左室收缩、舒张末期容量的增加以及心室扩张和扭曲(即心室总体的扩张)，左室正常椭圆形态的丧失和球样变，可持续6周到1年，所以称作“晚期重构”。

3.2 微观形态学变化

3.2.1 心肌肥大并表性转换：心肌肥大是一种典型的病理性适应过程，梗死后出现机械应激、多种神经体液因子，如儿茶酚胺(CA)、AngⅡ、内皮素(ET)、心房钠尿肽(ANP)等，以及物理因素(前后负荷增加、室壁应力增加)，在这些信号刺激下诱发心肌肥大，并且通常在成年个体心脏处于静止状态的胎儿期基因被激活，并表达胎儿型蛋白质，经历了一个“模式改建”的过程［16］。

3.2.2 组织修复的过程：从心肌损伤开始到组织坏死和修复，心肌经历了一个完整的损伤修复的病理过程，坏死心肌修复的理想目标是，修复组织完全达到正常心肌的结构和功能，并可促进局部血管新生和侧支循环的建立，以有利于改善局部的缺血状态，由于心肌细胞的自身分化能力有限，组织缺损只能由胶原纤维组织代替，间质细胞及细胞外基质的修复是AMI后组织修复的主导，在瘢痕形成的过程中，发生着心室重构，这一过程始于急性缺血触发的炎症反应［17］，坏死心肌组织的清除和新生(extracellular matrix，ECM)的填充交织在整个炎症进程中，梗死区域的修复要依次经历坏死组织酶解吸收、肉芽组织新生和重塑以及瘢痕结构的形成等病理生理学过程。在愈合早期，不成熟胶原较多以及Ⅲ型胶原增加，薄弱的瘢痕易被牵拉力伸展而导致心室扩张。在愈合晚期，成熟的心肌瘢痕组织主要由非弹性的胶原构成，可使左心室壁僵硬度增加导致舒张功能障碍，导致心腔内各方向压力重新分布，进而加重未梗死区心肌重构。

4 AMI左室重构的临床预后

心脏破裂、室壁瘤、心律失常、心力衰竭是AMI左室重构的通常结局。心脏破裂被认为是梗死区膨展超过极限，导致心脏不能维持其完整性，室壁瘤形成则是梗死区膨展的常见结局。重构早期，梗死扩展促进梗死区薄化，特别是在胶原沉积和瘢痕形成之前，梗死区太薄而不易保持室壁的完整性，易发室壁瘤和心脏破裂。心肌梗死后神经内分泌因素的激活、心室曲率半径增大、心肌细胞间胶原沉积的增加、心内膜下缺血等因素均可导致心律失常。长期的左室重构扩张和室壁压力的增加造成非梗死区收缩功能的损害，弥漫性心脏胶原的沉积造成心脏纤维化，顺应性下降，舒张功能受损，最终造成心脏收缩和舒张功能的衰竭。

5 小结与展望

AMI后的左室重构是一个复杂病理生理过程，涉及到血流动力学、神经体液、基因表达以及结构、代谢和功能的模式改建，是当前心血管领域中研究的热点。预防心肌梗死后的心室重构是预防心力衰竭的重要环节，及早再灌注治疗是关键，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂的临床益处已经明确，但左室重构启动与进展是多种因素的综合作用，需要人们的继续关注。

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