抗2型糖尿病新药利拉利汀

黄占波，王 丹，刘婷立，宋冬梅*

·综述·

抗2型糖尿病新药利拉利汀

黄占波1，王 丹2，刘婷立2，宋冬梅2*

利拉利汀是继西他列汀、沙格列汀后的二肽基肽酶-4抑制剂，与饮食和运动结合用于改善2型糖尿病患者的血糖控制能力。现有临床研究表明，利拉利汀是一个口服有效、可能有市场前景的药物。文中对利拉利汀的作用机制、药效学、药代动力学、药物相互作用、临床评价和安全性等进行综述。

利拉利汀;二肽基肽酶-4抑制剂;2型糖尿病

Key words:Linagliptin;Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor;Type 2 diabetes

糖尿病是一种常见的慢性病，据国际糖尿病联合会(IDF)预测，2011年全世界糖尿病患病率约为8.3%(约3.66亿患者)，预计到2030年，糖尿病患病人数将升至5.52亿［1］，其中以2型糖尿病最为常见。利拉利汀(Linagliptin，商品名:Tradjenta)是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物，于2011年5月2日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。本品属于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，与饮食和运动结合用于改善2型糖尿病患者的血糖控制能力［2］。本文从作用机制、药效学、药代动力学、相互作用、临床评价及安全性等方面进行综述，旨在为临床合理应用提供参考依据。

1 作用机制

肠降血糖素(Incretin)具有肠促进胰岛B细胞分泌胰岛素的作用，主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)［3］。GIP和GLP-1分别由小肠黏膜的K细胞和L细胞分泌，是维持体内血糖浓度的重要激素，具有肠促胰岛素作用，且为血糖依赖性。对糖尿病病理生理机制的研究表明，2型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-1能发挥促胰岛素分泌作用，通过作用于胰岛B细胞膜受体，促进胰岛素分泌。此外，GLP-1还可减少胰岛A细胞分泌的胰高血糖素，抑制食欲，减慢胃排空，在调节血糖方面起着重要的作用［4］。

DDP-4是位于细胞表面的丝氨酸蛋白酶，与蛋白结合广泛存在于血浆和体内各组织(如肾脏、肝脏、小肠绒毛、内皮细胞等［5-6］)中。利拉利汀是一种选择性DPP-4抑制剂，通过与DPP-4可逆性结合而抑制该酶的活性，延缓GLP-1降解，增强GLP-1的活性，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素分泌，并降低循环中胰高血糖素水平，从而调节2型糖尿病患者的血糖水平。

2 药效学

利拉利汀已广泛用于调节2型糖尿病患者的血糖控制能力。体外研究显示，利拉利汀的平均半数抑制浓度(IC50)约为1 nmol/L，其他的DPP-4抑制剂(如西他列汀、阿洛列汀、利拉列汀和维格列汀)的IC50分别为19、24、50、62 nmol/L。此外，Caco2细胞上的运动学分离研究显示，利拉利汀能竞争性结合DPP-4的底物结合部位。本品解离速率较慢，约为维格列汀的1/10，表明本品抑制DPP-4的作用更强，更持久。此外，在治疗浓度范围内，利拉利汀作用具有高度选择性，能够选择性结合和抑制DPP-4，对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高约10 000倍以上［2，7-8］。

有报道，36例健康受试者单剂量口服利拉利汀5 100 mg(推荐剂量的20倍)、莫西沙星与安慰剂。结果表明，给予利拉利汀5 mg或100 mg，校正后的QT间期均未增加，然而与推荐的给药剂量5 mg相比，100 mg能使本品的血药峰浓度(Cmax)增加约38倍［2，8］。

3 药代动力学［2，8］

利拉利汀在健康人和2型糖尿病患者体内的药代动力学特征相似。在治疗剂量范围内，呈非线性药代动力学特征，吸收呈剂量依赖性，却少于剂量增加的比例。本品血浆半衰期(T1/2)较长，一般在100 h以上。推荐剂量为5 mg，1次/d，约d3即可达到稳态血药浓度(Css)，多次给药无蓄积作用。利拉利汀的药时曲线下面积(AUC)的个体内与个体间变异系数(CV)较小，分别为12.6%、28.5%。

本品吸收迅速，给予推荐的给药剂量(5 mg)后，血药浓度达峰时间约为 1.5 h，Cmax约为8.9 nmol/L，AUC约为139 nmol·h/L。利拉利汀的口服相对生物利用度约为30%。与空腹状态下相比，进食使利拉利汀的吸收程度(AUC)约增加4%，使本品Cmax降低约15%。

本品单一静脉给药5 mg时的稳态分布容积(Vd)约为1 110 L，表明利拉利汀能广泛地分布在人体的各组织内。血浆蛋白结合为浓度依赖性，当血浆浓度从1 nmol/L增至30 nmol/L时，血浆蛋白结合率约从99%降至75%～89%。

本品口服后大多数(90%左右)以未经代谢的原型药物排泄，只有小部分通过羟基化或氧化而代谢为无药理活性的代谢产物，表明代谢是很小的消除途径。健康受试者口服14C标记利拉利汀后，约85%给药剂量的药物被清除，其中80%通过胆道和消化道排泄，这是与其他DPP-4抑制剂的主要不同之处，仅约5%从尿液中排出。

本品耐受性良好，对体重无影响，肝、肾功能损害并不影响其消除，无需调整剂量。性别、年龄及种族之间也未显示明显差别，无需调整剂量。

4 药物相互作用

体外研究显示，利拉利汀是轻、中度的细胞色素3A4(CYP3A4)抑制剂，但并不能抑制其他CYP酶，也不是CYP酶诱导剂。同时，本品也是P糖蛋白底物，在高浓度下，能够抑制P糖蛋白介导的地高辛转运。因此，利拉利汀在治疗浓度范围内不可能与其他P糖蛋白底物发生相互作用［2，8］。

体内研究显示，CYP3A4或P糖蛋白诱导剂(如利福平)能够减少利拉利汀的暴露量，降低后者的临床疗效，因此，强烈推荐其他替代疗法。CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8及P糖蛋白底物、有机阳离子转运蛋白(OTC)、口服避孕药与利拉利汀同时服用时，对后者的药代动力学影响不大，不需要调整给药剂量［2，8-9］。

5 临床评价

利拉利汀与饮食、运动结合，可改善2型糖尿病患者的血糖控制能力。FDA推荐的给药剂量为5 mg，1次/d。本品禁用于1型糖尿病患者和糖尿病酮症酸中毒患者。本品既可以单独使用，也可以与其他药物联合应用［2，8］。

5.1 单一用药［2，8］一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验考察了单用本品治疗2型糖尿病的有效性，主要疗效终点是24周时糖化血红蛋白(HbA1c)相较基线水平的改变。HbA1c8.0%的2型糖尿病患者496例，按2∶1随机分为2组，分别接受5 mg本品(1次/d)、安慰剂，结果显示，24周后，试验组HbA1c水平较安慰剂组显著降低(P＜0.000 1)。与安慰剂组比较，利拉利汀能显著改善空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2-PPG)。

5.2 联合用药

5.2.1 与二甲双胍联用［2，8，10］有报道，单用二甲双胍(剂量≥1 500 mg/d)治疗血糖水平未获满意控制的 2型糖尿病患者(平均 HbA1c8.0% ～8.1%)701例，按3∶1随机分成2组，在继续服用二甲双胍的基础上，分别加服利拉利汀5 mg(1次/ d)和安慰剂。结果显示，24周后，加服利拉利汀组的血糖明显下降，且其HbA1c水平较加服安慰剂组显著下降(P＜0.000 1)，空腹血糖和餐后2 h血糖较加服安慰剂组明显改善。

5.2.2 与吡格列酮联用［2，8，11］389例单用吡格列酮(剂量30 mg/d)治疗血糖水平未获满意控制的患者(平均HbA1c8.6%)，在应用吡格列酮的同时，随机接受本品5 mg(1次/d)或安慰剂。结果显示，24周后，治疗组HbA1c水平较安慰剂组显著下降(P＜0.000 1)。

5.2.3 与二甲双胍和磺脲类联用［2，8，12］选择1 058例经二甲双胍和磺脲类药物治疗无效、血糖控制不良的患者(平均HbA1c8.1%～8.2%)，在应用二甲双胍和磺脲类药物的基础上，受试者随机接受本品5 mg(1次/d)或安慰剂。结果显示，24周后，治疗组的HbA1c水平较安慰剂组显著下降(P＜0.000 1)。

以上4项临床试验中，只有本品与二甲双胍和磺脲类药物联用时低血糖发生率较安慰剂组高，其他均罕见低血糖反应，患者体重较基线水平也无显著改变。此外，针对伴有不同肾功能水平的2型糖尿病患者的研究结果显示，其均能降低HbA1c水平，且不依赖于肾功能水平，但利拉利汀与胰岛素联合治疗的效果目前尚未得到评估。

6 安全性［2，8］

利拉利汀的安全性与耐受性良好，超过5%的患者会出现轻微不良反应。主要不良反应包括上呼吸道感染、流鼻涕、喉咙痛、肌肉痛和头痛等。与其他DPP-4抑制剂类似，本品可发生低血糖不良反应，且发生率与安慰剂组相当，只有与二甲双胍、磺脲类药物联用时，低血糖发生率增加，需减少磺脲类的给药剂量。罕见的、严重的不良反应已有相关报道，主要包括荨麻疹、血管神经性水肿、局部皮肤脱落、支气管痉挛及胰腺炎等。

综上所述，利拉利汀是安全、有效、可能有市场前景的2型糖尿病治疗药物，能够降低FPG和2-PPG，从而有效降低HbA1c水平，为2型糖尿病患者的治疗带来新的希望，提供新的选择。

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Linagliptin:a new agent for type 2 diabetic treatment

HUANG Zhan-bo1，WANG Dan2，LIU Ting-li2，SONG Dong-mei2*(1.Liaoning Institute of Science and Technology，Benxi 117004，China;2.E·living Pharmaceutical Company Limited of Shenyang，Shenyang 110179，China)

Linagliptin，another dipeptidyl peptidase-4 inhibitor after sitagliptin and saxagliptin，has been marketed.It is indicated as an adjunct to diet and exercises to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus.Clinical studies show that it is proved as an orally active and safe agent.The mechanism，pharmacodynamics，pharmacokinetics，drug interaction，clinical evaluation and safety of linagliptin are reviewed.

2012－03－26

1.辽宁科技学院，辽宁本溪117004;2.沈阳亿灵医药科技有限公司，沈阳110179

*通讯作者