肾小球滤过率评估方法及进展探析

民航总医院（100025）刘志华

肾小球滤过率（GFR）是临床评估肾功能的重要指标，其测定是通过某种标志物的清除率而得到的。肌酐、尿素氮不是评价GFR的早期敏感指标。目前，菊粉清除率仍是测定GFR的金标准，双血浆法99mTc-DTPA血浆清除率的准确性与金标准高度一致。肾动态显像及预测方程已成为临床常用的GFR测定方法。近年发现，胱抑素C和碘海醇是更理想的标志物，其清除率可更准确地评估GFR。

正确评估肾功能对慢性肾脏病（CKD）的诊断、治疗、观察疗效、调整用药、估计预后等均有重要意义。GFR是指单位时间内经肾小球滤出的血浆量，不能直接测定，实际工作中，只能通过某种标志物的清除率测定而得知。GFR是临床评估肾功能的重要指标。测定GFR的标志物有内源性、外源性两大类。近年来还发现一些新的方法，本文就对这些方法的优缺点及最新研究进展进行分析、比较。

1 应用内源性标志物测定GFR的方法

1.1 血清尿素及尿素清除率 应用血清尿素评价GFR的准确性及敏感性均效果欠佳。当GFR下降到正常的1/2以上时，血中尿素浓度才会升高，此外，还受很多肾外因素（如高蛋白饮食、消化道出血、感染等）及药物（如右旋糖酐、磺胺类等）的影响。尿素清除率会因肾小管对尿素的重吸收而导致对GFR的过低估计，并且还受尿液标本留取准确性的影响，因此，临床实用性较差。

1.2 肌酐相关GFR评价方法血清肌酐（Scr）：当GFR下降到正常的1/2以上时才会升高，提示Scr亦不是一个早期、敏感的评价GFR的指标，而且还受肌肉容积、肾外排泄、肾小管的排泌及肌酐测量方法的影响。肌酐清除率（Ccr）：避免了肌肉容积及肌酐肾外清除的影响，但仍受肾小管对肌酐的重吸收、计算方法、血尿肌酐测量的误差、尿液标本收集和测量不准确等因素的影响。

1.3 β-痕迹蛋白（β-TP） 是一种低分子量蛋白质，是人脑脊液中的主要蛋白质，同时，也可以在人的血和尿中测得。具有睡眠诱导、抑制血小板聚集、诱导血管扩张等生理作用。近年来，有研究显示β-TP在肾功能下降早期已明显升高，即血肌酐正常时（所谓肌酐盲区）已有升高，提示可能为GFR的早期检测指标，可作为儿童、糖尿病、高血压和肾移植等病人的肾功能的评价指标，是比较理想的反映GFR的标记物[1][2][3]。

1.4 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C （Cystatin C） 是一种碱性非糖化蛋白质，产生率相当恒定，不受炎症或肿瘤、肌肉容积、性别、饮食、体质量等影响，仅从肾脏清除，可经过肾小球自由滤过，但不被肾小管排泌，因此是理想的GFR标志物[4]，能更准确地提示GFR的下降，并有大量研究证实CystC与GFR有良好的相关性[5]。CystC在GFR轻度下降时就已升高。多数研究发现CystC清除率较CG方程、MDRD公式的准确性更高[6][7]。

1.5 肿瘤相关胰蛋白酶抑制剂（TATI）TATI是56个氨基酸残基构成，对胰蛋白酶有强烈地抑制作用。2003年Tramonti等[8]将125I标记的TATI注射到大鼠体内。通过整体扫描发现放射活性集中在肾区，其他器官无分布。他们同时对TATI在评价肾功能方面的意义作了临床观察和实验研究。结论是：当GFR下降时，血中TATI水平比β2-MG和Scr升高早，幅度大，提示TATI可作为评价GFR的早期新标志物。

2 应用外源性标志物测定GFR的方法

2.1 菊粉清除率 菊粉清除率（Inulin clearance，Cin）是公认的检测GFR的金标准。但由于Cin测量方法繁琐，临床上不能常规使用，通常此方法仅用于实验研究。

2.2 放射性核素标记物及非放射性核素标记的造影剂

2.2.1 放射性核素标记物 以往曾用51Cr-乙二胺四乙酸（51Cr-EDTA）的清除来测定GFR。此后，发现99mTc-二乙三胺五乙酸（99mTc-DTPA ）95%通过肾小球滤出而不被肾小管吸收，与51Cr-EDTA的清除相关性很好，且更为经济、放射剂量低，可同时进行γ2显像，因此成为临床应用广泛的肾脏显影剂。目前，国际肾核医学委员会推荐双血浆法99mTc-DTPA血浆清除率作为测量GFR的参考标准。

2.2.2 肾动态显像法（Gates法） 1982年Gates报道，在肾动态显像基础上，根据肾脏摄取率估算GFR，即Gates法，此方法简便易行，无需抽血留尿，重复性好，准确性较高。Assadi等[9]发现Gates法与多血浆清除率显著相关。但也有很多研究表明，由于受血浆蛋白结合率及肾脏深度、本底矫正等因素的影响，使Gates法在CKD早期低估了GFR，中晚期高估了GFR[10]。

2.2.3 非放射性核素标记的造影剂 碘海醇（Cioh）清除率，碘海醇是一种非离子水溶性低渗透X线造影剂，不与血浆蛋白结合，只经肾小球滤过，不被肾小管重吸收和分泌，几乎全从尿中以原形排出，是理想的GFR标志物，研究表明[11][12]碘海醇清除率与Cin、99mTc-DTPA清除率均显著相关，且其准确性明显高于CG方程及MDRD公式。但由于其需要较大剂量的碘海醇，可能对受试者的肾功能造成损害，故大多数学者采用高压液相层析法（HPLC），但该方法昂贵且技术要求高，临床上较少应用。近来有报道，可用毛细管电泳法测量碘海醇的浓度，这种技术较HPLC快捷、经济，有着较广泛的应用前景。

3 公式法

自上世纪70 年代起，人们相继总结了一些公式，希望能主要通过Scr水平，同时结合年龄、性别、种族、体重等因素，能简便、准确地计算Ccr或GFR。常用的公式主要有：Cockcroft-Gault方程、MDRD、简化的MDRD、改良MDRD公式、Jellife、Mawer、Bjornsson、Salazar-Corcoran公式等，其中以CG方程和MDRD公式是最为常用。CG方程[13]是通过对249例成人研究得出的回归方程，能比较准确地反映GFR。此公式是从肾功能多数正常者中得出的，因此在肾功能不全患者中应用可能会有一定影响。有研究认为，其计算值高估了GFR，用西米替丁可以阻断肾小管对肌酐的排泌，使计算值更为准确[14]。1999年，MDRD工作研究组基于1070例慢性肾脏疾病患者的基础数据，开发了系列MDRD评估公式，第二年进行简化，准确率更高[15]。2001年被美国肾脏疾病及透析的临床实践和全球改善肾脏病预后委员会推荐，广泛用于评估西方人群的GFR。由于其是从多数肾病患者中得出的结果，故缺乏在肾功能正常者中应用的依据。有研究表明在CKD早期该方程估测的GFR低估实际值[16]。此外，此公式主要从白人中得出，评估黑人时需乘以相应的系数，这就提示，人种是影响其准确性的重要因素。亦有研究表明，简化的MDRD方程并不适合亚裔人群[17][18]，原因可能为西方人群比我国人群具有较高的体重、较多的脂肪分布、较多的细胞外液。2006年，我国eGFR课题协作组基于684例中国慢性肾脏疾病患者的基线数据资料对MDRD方程重新改良，加入了种族系数，提高了准确度，更适用于中国人群[19]。但由于该公式的开发基于慢性肾脏疾病患者，在GFR较高时，不能准确估计GFR[20]。

4 GFR测定的新方法

4.1 瘦体重法肌酐清除率（LBWCcr）LBWCcr是近年来发展起来的测定GFR的一种新技术。邓利荣等[21]以99mTc-DTPA作标准，对比分析了LBWCcr和4hCcr在评估肾功能中的意义，结果显示LBWCcr与99mTc-DTPA显著相关，且优于4hCcr。原因主要是，它采用生物电阻抗法测量人体瘦体重（指非脂肪组织，即体内肌肉组织的重量）来推算每日肌酐的排出量，排除了体重中个体变异大的脂肪组织的影响，因此，推算的Ccr更准确，与Ccr比较，它具有准确、快速、重复性好的优点。

4.2 显影剂结合CT及MRI 刘雪峰等[22]应用增强螺旋CT及两点法PatlakPlot技术，对三个年龄组各30例的GFR进行了测评，所得结果同实验室方法测定的GFR进行对比。结果显示，三个年龄组CT测的GFR与实验室Ccr均存在明显线性相关，提示螺旋增强CT可以对GFR给出大致的评估，在不同的年龄段均可应用，可做为肾功能评价的一种新途径。MRI亦适合评价GFR及肾血流量，还可分别评价皮髓质功能。

4.3 CKD-EPI方程 2009年慢性肾脏疾病流行病学合作研究（CKD-EPI），从8254名西方人群的基线数据中开发了新的估算GFR的方程，即CKD-EPI方程，与改良的MDRD方程相比，精确度更高，尤其对于GFR超过60ml／（min·1.73m2）者，同时提出，CKD-EPI方程将会代替MDRD方程而被用于临床估算GFR[23][24]。

5 总结及展望

目前，临床上常使用的Scr不是评估肾小球滤过率的早期、敏感指标。菊粉清除率仍是评估GFR的金标准，但是由于方法繁琐、费时，仅限于实验研究。99mTc-DTPA等放射性核素标记物测定GFR结果准确、可靠，但由于其价格昂贵、操作复杂、需专门设备及有放射性等缺点，不能常规开展。Ccr因需要留24小时尿，不方便且存在留尿不准、较繁琐等缺点，使用受限。CG方程和MDRD公式等预测方程由于不需要收集尿标本，操作简便，费用低廉，并且结果较为准确，而得以广泛应用。Gates法因其不仅可以计算分肾GFR和分肾指数，还可以实时观察双肾血流灌注变化、肾功能以及尿道排泄功能，已在临床及科研上被广泛应用。

近年来，大量研究发现，CystC及碘海醇是理想的标志物，其清除率能早期、准确地评估GFR，有着较广泛的应用前景。

综上所述，各种GFR测定方法均存在各自的优、缺点，临床使用均有一定的适用性及局限性，有待进一步的探索和改进。β-TP、TATI清除率、人体瘦体重法、显影剂结合CT、CKD-EPI方程等为GFR评价开辟了新的途径。在实践中，我们应根据实际情况选择适用的方法，结合其他临床指标，动态的监测GFR，为肾功能的评价提供可靠依据。未来我们可以通过采用新的标志物、放射性药物和改进测量、计算方法，提高GFR测量的准确性。