雷公藤及其制剂的不良反应与防治措施

2012-04-12卫生部北京医院100730李文英

首都食品与医药 2012年16期

卫生部北京医院（100730）李文英

雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook.f.）为卫矛科植物雷公藤的根，又名黄藤、黄藤木、黄蜡藤、断肠草，其性温，味苦涩，具有清热解毒、祛风通络、舒筋活血、消肿止痛、杀虫止血等功效，临床上对自身免疫性疾病具有独特疗效。近年来发现，雷公藤在对器官移植的排斥反应、癌症等方面亦有显著疗效[1]。药用部分多采用去过二层皮的根部，被制成煎剂、糖浆、冲剂、酊剂、双层栓剂、巴布剂、片剂，文献报道的尚有雷公藤注射剂、膜剂、软膏等剂型[2]。已经上市的雷公藤制剂包括：雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤双层片和雷公藤总萜片。随着雷公藤及其制剂在临床上应用范围逐渐扩大以及我国安全用药监管力度增强，临床报道的不良反应也逐渐增多。为更好地指导临床合理用药，今对雷公藤及其制剂的不良反应及防治措施作一综述。

1 化学成分

近年来，国内外就雷公藤的化学成分进行了大量的研究工作，从雷公藤中分离出了生物碱、二萜、三萜和苷类等多种化合物[3]。

1.1 生物碱类主要有雷公藤碱、雷公藤次碱、雷公藤宁碱、雷公藤晋碱、雷公藤定碱、雷公藤灵碱、雷公藤春碱、雷公藤戊碱和苯乙烯南蛇碱、呋喃南蛇碱等。

1.2 二萜类雷公藤甲素（雷公藤内酯醇）、雷公藤乙素、雷公藤丙素、雷公藤酮和雷公藤醇。

1.3 三萜类雷公藤内酯甲、雷公藤内酯乙、雷公藤红（南蛇藤醇）。

1.4 倍半萜雷藤素。

1.5 其他类卫矛醇、葡萄糖、鞣质等。

2 不良反应

2.1 雷公藤毒性成分雷公藤的毒性来源于其复杂的化学成分及生理活性成分。毒性大小依次为：二萜类、生物碱类、三萜类及苷类。二萜类化合物主要损伤心、肝、胃肠道及骨髓；生物碱类主要损害肝脏并可破坏红细胞，引起进行性贫血，甚至诱发肾小管缺氧性损害，吸收后损伤中枢神经系统，可导致严重营养不良性改变。总苷的毒性试验表明，其损伤程度及范围比生药及生物碱小得多[4]。

2.2 雷公藤不良反应的类型一种为潜伏期短的慢性中毒，主要表现为皮肤损害，其发病机制可能为过敏反应，发生率较低；另一种为潜伏期长的慢性中毒，潜伏期为数月。若治疗剂量连续服用，也可引起蓄积性中毒，多于用药过程中出现的某些脏器损害，肝肾损害、血液系统骨髓抑制发生率较高，且进行缓慢；最严重的是急性中毒，一般中毒后24h左右死亡，病程最多不超过4天[5]。

2.3 雷公藤不良反应表现与产生机制

2.3.1 胃肠道损害主要表现为恶心、呕吐、食管烧灼感、食欲不振、腹痛、腹泻、便秘等，临床可见急性胃肠炎[6]、伪膜性肠炎[7]、疮疡性出血性结肠炎[8}腹痛伴上消化道出血[9]等。实验室检查：大便常规示血样便，白细胞、红细胞满视野，全血生化指标异常。其机制：药物刺激胃肠道黏膜，引起平滑肌痉挛所致[10]。救治：停服雷公藤，彻底洗胃，及时导泻，消除消化道残存毒物并给予相应解毒治疗，同时维持酸碱平衡，对症支持治疗。

2.3.2 肝损害雷公藤及其制剂相关肝损害的临床症状与急性黄疸型肝炎相似，主要表现为转氨酶异常升高，继而发生皮肤、巩膜黄染，少数患者伴恶心、乏力、食欲不振等[11]。机制：与引起脂质过氧化反应有关，药物对肝细胞的直接毒性作用主要为药物在肝内经代谢转化为亲电子基、自由基及氧基，这些产物与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化而导致肝细胞坏死；与其引起免疫性损伤有关；与其引起肝细胞过度凋亡有关；与P450酶系代谢异常有关[12]。救治：停用雷公藤，给予降酶、退黄等治疗。

2.3.3 骨髓与血液系统损害雷公藤对骨髓有抑制作用，对更新较快的组织和细胞有明显的细胞毒作用，尤其是造血干细胞，而对淋巴组织的毒性可使淋巴细胞数减少，主要表现为白细胞、粒细胞、红细胞及全血细胞减少，尤以粒细胞减少最常见，少数患者出现再生障碍性贫血[13]、弥漫性血管内凝血[14]、骨髓抑制[15]、类白血病反应[16]。产生损害机制：雷公藤内酯醇能影响细胞内DNA的合成和复制，从而抑制细胞增殖，使骨髓内的干细胞、B淋巴细胞的增殖功能受到抑制[17]。救治：停用雷公藤，输以新鲜血、血小板，血细胞，造血生长因子等支持治疗及对症治疗，同时给予肾上腺皮质激素、能量合剂及中药治疗。

2.3.4 肾损害表现为服药后迅速出现或逐渐发生少尿、浮肿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴肾区叩击痛，严重者可致药物性急性肾功能不全[18]、急性药物性间质性肾炎[19]、甚至造成急性肾功能衰竭[20]。实验室检查可见：血肌酐、尿素氮明显增高，肌酐清除率明显降低。其肾脏损害的病理改变[21]：肾小球系膜细胞及基质弥漫性增生，有小新月体形成及球囊粘连；肾小管灶状萎缩，间质灶状淋巴细胞浸润。机制：雷公藤的直接毒性作用和肾缺血均可引起肾小管上皮细胞变性坏死，导致肾损害，同时休克所致的肾缺血可加重雷公藤对肾的毒性[22]。救治措施：立即停药，补液，抗炎，纠酸，利尿，给予对症治疗，并进行血液透析。

2.3.5 生殖系统损害其损害于女性在卵巢，男性在睾丸。女性可出现月经紊乱、闭经、性欲减退、阴道细胞不同程度萎缩[23]，严重中毒时可出现卵巢早衰[24]、功能失调性子宫出血[25]及高促性腺激素闭经等[26]。男性可导致精子减少、睾丸病变、性欲减退、生殖能力降低。实验室检查：B超显示女性子宫明显小于正常，血管萎缩；男性精子活动力降低，数目减少。机制：许多动物实验表明，雷公藤具有抑制生育的作用，其机制可能与使睾丸变态期精子细胞组蛋白-精核蛋白取代反应受阻，进而导致附睾精子核蛋白异常有关[27]。女性出现闭经与下丘脑-垂体-卵巢轴的功能状态有关[28]。导致女性闭经的作用部位在卵巢，雷公藤对卵巢的影响可能是细胞毒作用，但也不能排除它对子宫内膜的直接作用。服药者卵巢雌二醇分泌减少，血清卵泡生成素、黄体生成素达正常人群绝经期水平，造成高促性腺激素水平的临床闭经[29]。救治：停服雷公藤，给予激素周期治疗，并按中医辨证论治的原则，合理选方用药。

2.3.6 皮肤损害皮肤过敏反应主要为皮肤瘙痒、发红、结节性红斑[14]、固定性药疹[30]、日光性皮炎[31]、严重可致狼疮样皮疹[32]。机制：多形性斑及药疹的发生与免疫反应机制密切相关。药物引起皮肤色素改变和对毛发的影响与药物毒性及其在体内的蓄积作用相关。救治措施：立即停药，给予葡萄糖酸钙、地塞米松磷酸钠等抗过敏治疗。

2.3.7 心血管系统损害症状有胸闷、心悸、心动过缓[33]、房室传到阻滞[34]、心律失常[35]，中毒时可见心源性休克[36]而危及生命。机制：雷公藤吸收后损伤心脏，主要对平滑肌及横纹肌作用明显，引起心肌传导障碍而出现上述症状。救治措施：停用雷公藤，给予山莨菪碱肌内注射或口服，利多卡因静脉滴注，保心保肝及止痛等对症处理。

2.4 雷公藤不良反应的特点

2.4.1 所用剂量与不良反应发生率呈正相关[37]小剂量用药时发生率明显降低。

2.4.2 患者年龄与不良反应发生率呈负相关这可能与老年人内分泌功能及免疫功能减退有关。

2.4.3 以雷公藤治疗湿热瘀阻型类风湿关节炎（RA）患者的不良反应，发生率明显低于肝肾阴虚型RA患者（P＜0.05）[38]。这与中医学认为雷公藤具有清热解毒、祛风除湿、通络消肿作用并损伤肝肾相吻合。

3 雷公藤制剂不良反应的防治措施

雷公藤及其制剂的不良反应除上述各种对症治疗措施以外，还可采取以下防治措施。

3.1 剂型改革雷公藤的剂型与给药途径不同，毒性与疗效也不同。传统剂型有汤剂、糖浆剂、颗粒剂、片剂、酊剂、擦剂等。近年来，又有一些新剂型问世，如雷公藤微囊片、缓释片、滴丸，从而增加药物施展性，溶解度，生物利用度[39]；通过固体脂质纳米技术改变雷公藤剂型[40]；穴位贴敷剂改变雷公藤的给药途径[41]。如：雷公藤缓释片内含雷公藤醋酸乙酯提取物，可以使其对消化道副作用显著降低。

3.2 炮制减毒[42]通过净制，加热（蒸法）等降低其毒性。

3.3 艾灸减毒用艾灸刺激能缓解雷公藤甲素对消化系统的副作用，且其效果和刺激量有关。

3.4 中药配伍减毒试验发现中药当归、芍药、茶多酚、五子四物汤、黄芪、白术、炒谷芽、炒麦芽、延胡索等可以降低雷公藤对生殖系统、肝脏、消化道的毒副作用。

3.5 预防对策与解毒方法

3.5.1 服药剂量与时间的控制由于雷公藤的治疗剂量与中毒剂量接近，因此服药剂量与时间对毒性有显著影响。为减少不良反应的发生，李瑞林提出，间歇交替和长疗程小剂量给药两种治疗方法。

3.5.2 建立雷公藤不良反应监测体系服用雷公藤的患者要定期复查血尿常规、肝肾功能和心电图，对肝肾功能不良及有心脑血管病变的患者、育龄妇女和儿童慎用，一旦出现毒副作用，应及时减量或停药，必要时给予积极处理。对于急性中毒者除采取催吐、洗胃、导泻、补液、扩容、利尿等措施外，目前尚无特异性对抗雷公藤的药物。