中药分散片的研究进展

北京医药集团职工大学（100079）项瑞

中药具有不良反应小、资源广泛、配伍使用能发挥协同作用等优点，但中药有效成分复杂，含量较低，发挥药效较慢，限制了中药的发展，分散片可以解决难溶性药物在体内不易溶出和吸收的问题。分散片（dispersible table）又称水分散片(waterdispersible table)，系指遇水能迅速崩解并均匀分散成混悬液的一种片剂。将中药制成分散片后，可以提高有效成分的溶出度，提高体内吸收率，使中药的优势充分发挥，得到更迅速的发展。

分散片1980年始载于英国药典，我国药典2000年版收载。目前报道的中药分散片有板蓝根分散片、当归分散片、绞股蓝总苷分散片、乳康分散片、葛根黄豆苷元分散片、感冒灵分散片及麝香保心分散片[1]。本文就近年来中药分散片的处方设计、制备工艺和质量评价等方面作一综述。

1 处方设计

1.1 处方主要药物 分散片需要添加崩解剂、溶胀性辅料等，确保片剂能够迅速崩解，释放药物。一般中药原料药在处方中所占的比例在50%以下为宜。因此，采取新工艺、新技术提取分离出中药有效部位，以尽可能地减少片剂原料用量[2]。同时，药物的粒度是控制分散片质量的关键因素之一，主药粒度越小，混悬性越好。为加速药物的溶出并使分散片遇水崩解后形成均匀的分散体，药物在制备成分散片前一定要经微粉化处理。

1.2 主要辅料 分散片常用的辅料有填充剂、崩解剂、润滑剂、溶胀材料、助流剂、表面活性剂等。

1.2.1 填充剂和崩解剂 当主药剂量过小时（一般＜0.1g），压片比较困难，常需加入一定量的填充剂即稀释剂。分散片常用的填充剂有乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充剂，以及淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等水不溶性的填充剂。优质崩解剂的选用是保证中药分散片质量的关键，常用的填充剂和崩解剂辅料有交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素等。选择崩解剂时，需综合考虑崩解剂的品种、用量、加入方法，有的药物应用一种崩解剂效果不好，可以考虑几种崩解剂联合应用，从而达到理想的崩解、溶出效果[3]。

1.2.2 润湿剂或粘合剂[4]水和乙醇是常用的润湿剂，当与某些药物或辅料接触时能诱导出其粘性。对于本身缺乏粘性或粘性较小的药物，在制备软材时需加入粘合剂，实际制备中药分散片时，多采用亲水性粘合剂，压片后水分易润湿，片剂易崩解，有利于药物溶出。常用的亲水性粘合剂有甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素等的稀醇或水溶液。

1.2.3 溶胀辅料 溶胀材料可以使崩解加快，并且可以增加混悬性，常用的溶胀辅料有瓜耳胶、海藻酸盐、葡聚糖、可压性淀粉、多糖类及羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素等亲水性高分子聚合物等[5]。

1.2.4 其他辅料 中药分散片中还可加入润滑剂、表面活性剂和矫味剂等辅料。润滑剂能增加颗粒的流动性，有利于压片时剂量的准确，常用的润滑剂有硬脂酸镁（钙）、滑石粉、聚乙二醇、玉米淀粉等。在中药分散片中加入表面活性剂能增加分散片与溶液的亲和力，有助于片剂被水润湿、崩解，常用的表面活性剂有十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等。为改善口感，分散片处方中通常加入甜味剂，包括天然和人造甜味剂两种，常用的矫味剂如阿斯巴甜、安赛蜜、甜菊糖、糖精钠等。

由于分散片在水中分散后粒子沉降较快，可以在分散片中加入助悬剂。普通的助悬剂如胶树类、纤维素类由于具有较大的粘性，会明显增大分散片的崩解时间。白洁等[6]选择在处方中加入少量的可压性淀粉，通过减小粉末的密度能够使溶液的混悬性得到适当提高，采用粉末直接压片的工艺来制备当归分散片，有利于其崩解和溶出，制备工艺简单，可靠。

2 制备工艺

分散片的制备工艺与普通片剂相似，一般采用湿颗粒压片法和直接压片法，但由于分散片的特殊质量要求，在制备过程中应注意以下问题。

2.1 原辅料微粉化 对原料、辅料进行微粉化处理，使其达到一定的粒径（要求过6号筛），这样得到的分散体更加细腻、更均匀。

2.2 原辅料干燥程度 多数崩解剂能吸收数倍于自身重量的水分而加速分散片的崩解，因此，制备分散片前应对原辅料充分干燥以保持其崩解性能。尤其对于中药提取物来说，更是十分必要的。因为中药提取物具有吸湿性，当含有一定的水分时，提取物将结块，这样直接压片对于崩解很不利，将影响分散片的质量[7]。

2.3 崩解剂的加入方法 崩解剂的加入方法有三种，即内加法、外加法、内外加法。内加法是崩解剂在制粒之前加入，外加法是崩解剂在压片前加入干颗粒中，内外加法是崩解剂在制粒前和压片时分两次加入。采用何种加入方法，可根据预实验来确定。据文献报道[8]，从分散时间看，使用羟丙纤维素作为崩解剂时，内加法的分散时间＞内外加法的分散时间＞外加法的分散时间。

2.4 中药分散片的硬度 片剂的硬度越大，其孔隙率越小，越不易崩解；但是硬度过小，运输时容易造成松片。因此，应控制一个较为适宜的压片压力，不仅保证其有适宜的硬度，而且不影响分散片的崩解度。同时，由于分散片应在尽可能短的时间里崩解并溶出，其硬度要比普通片小，以保证片剂有足够的孔隙率而快速崩解，但又要能维持外观、改善光洁度等。因此，在压片时，应综合考虑各种辅料的性能和用量以及压片机压力的大小。

2.5 其他因素 粘合剂和表面活性剂的加入方法，都会影响到中药分散片的崩解时限，因此，应通过实验设定合理的考察因素，综合考察评价。

3 新技术应用

3.1 环糊精包合技术 由于大多数中药原料药、提取物或精制中间体的颜色较深，并具有吸湿性，同时还要防止某些药物制成片剂后升华或结晶，因此，可以将药物经环糊精包合以提高其稳定性，同时还能够使液体药物粉末化而便于压片。

3.2 固体分散技术 固体分散技术是将难溶的药物制成速效制剂的一种新技术，固体分散技术能明显提高药物的体外溶出。黄绮红等[9]在葛根黄豆苷元分散片的制备过程中，将葛根黄豆苷元与聚维酮按1∶8的比例制成固体分散体，直接压片，得到葛根黄豆苷元分散片，与葛根黄豆苷元普通片相比较，其溶出度大大提高。

3.3 包衣微丸技术 口感较差的中药提取物除可以添加矫味剂外，还可采用微丸包衣技术改善。将羧甲基淀粉钠，羟丙基甲基纤维素等亲水性高分子溶于有机溶剂或水，形成胶乳对药物粉粒包衣，用包衣小丸骨架片相似的制备工艺，制成包衣控释微丸分散片。由于包衣控释微丸口服后很少受消化道输送食物节律的影响，药物在胃肠道中表面积增大，而且减少了pH值的影响，提高了生物利用度，减少或消除了局部的刺激性，掩盖了某些药物的不良味道。Ishikawa等[10]采用在胃酸环境中溶解的包衣材料Eudragit E-100，通过挤出法制得颗粒，然后以MCC/L-HPC为辅料压片，达到了掩盖苦味的目的。

3.4 其他 另有相关文献报道[11]，处方中添加一定量液态卤代烃（沸点35～50℃），可防止片剂黏附冲模，易于压片或成形，且不需加入其他润滑剂。该挥发性液状卤代烃呈惰性，不吸附处方成分，受压出片后逸失。

4 质量评价

分散片应符合片剂的质量要求，包括外观、片重差异、硬度和碎脆度等，但还应进行溶出度和分散均匀性检查。

4.1 溶出度的测定 溶出度实验是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基础，以溶解为理论，并用科学分析手段处理溶出度实验数据，是研究制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量的影响的方法。中药分散片溶出度测定按《中华人民共和国药典》2010版附录XC溶出度实验第二法操作。

4.2 分散均匀性[12]取供试品6片，置250ml烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3min，应全部崩解并能通过2号筛。与2005版药典相比，2010版明确了用烧杯进行振摇，不用锥形瓶，笔者认为，改用烧杯目的在于更好地控制振摇力度，如果力度稍大，水会溅出，因此，必须把振摇力度控制在一定范围内才行。用锥形瓶操作，则振摇力度可以很大，容易“合格”。

5 讨论

5.1 优选提取工艺 由于中药成分复杂，服用量大，且多为原粉直接投料，部分为粗提投料，因此，在制备分散片时需要加入大量辅料，如崩解剂和填充剂来达到规定，这样会使片重增大，服用量增加，所以尽量运用现代提取精制技术，降低服用量。目前常用的提取精制方法有水提醇沉法、大孔树脂吸附法、超临界流体萃取法等[13]。

5.2 加强辅料研究 中药浸膏粉由于粉料性质和化学药物有明显的不同，中药浸膏粉普遍有粘性和吸湿性[14]，应根据不同性质的中药物料，研究运用合适的辅料，而不应盲目套用化学药分散片处方。

5.3 加强生物利用度研究 有关中药分散片生物利用度的研究[15]，目前相关的文献报道较少。生物利用度是最终评价制剂是否有效的最直接指标。分散片相对普通片剂的明显优势就是提高生物利用度，因此，必须对分散片的生物利用度进行研究。

5.4 矫味 中药分散片在水中崩解后多有苦味，不利于老人儿童服用，应加入矫味剂处理[16]。

6 展望

中药成分复杂，吸收起效慢，分散片对中药来说是一个非常有前途的剂型，应积极加以研究开发。中药分散片作为一种新型中药片剂，尽管在制备和质量控制中存在不足，但若针对以上问题，加强中药提取精制工艺的研究，采取新工艺、新技术，最大限度地去除杂质，以最小的剂量发挥最大药效。我国研究的分散片品种不多，进入市场的更少，其研究还有待进一步深入。

分散片兼具固体制剂和液体制剂的优点，具有便于携带和贮存运输、服用方便、吸收快、生物利用度及稳定性高于液体制剂等特点，是目前药品开发口服片剂的首选剂型。

总之，随着新型辅料和新技术的不断涌现和完善，采用新型崩解剂和稀释剂等辅料，参照速效崩解制剂的设计思路，可以制备出吸收快、生物利用度高的中药速释制剂，这将对我国中药新剂型的研究和开发有着重大影响，为药物剂型现代化开辟道路，提高中药制剂在临床上的应用范围，推动中药产业的发展。