波动性高血糖及其与心血管并发症的关系

黄燕超 段俊丽

·讲座与综述·

波动性高血糖及其与心血管并发症的关系

黄燕超 段俊丽

糖尿病发病率近年来的快速增长已成为威胁人类生命健康的重大公共卫生问题。而心血管事件的发生（尤其是加速发展的动脉粥样硬化）是糖尿病患者致残率和死亡率的主要原因［1］。正如Paul在2004年欧洲糖尿病研究会开幕词中指出的，心血管科正在悄悄“偷走”糖尿病患者。糖尿病糖代谢紊乱的标志包括持续性高血糖和波动性高血糖［2］。早期的研究多关注于稳定性持续性高血糖，随着动态血糖监测系统（CGMS）的发展，波动性高血糖对糖尿病并发症的危险性日益受到重视［3］。以下就波动性高血糖与糖尿病大血管并发症——心血管事件的关系作一综述。

1 波动性高血糖与心血管事件的关系

为了明确波动性高血糖与糖尿病心血管事件的关系，临床上已开展了一系列的流行病学研究。多项大型临床研究如赫尔辛基警察研究、檀香山心脏研究支持口服葡萄糖负荷后，过度的血糖波动与心血管疾病的危险性独立相关。芝加哥心脏研究和欧洲糖尿病诊断标准联合分析研究支持餐后高血糖是糖尿病患者心血管事件发生的重要预测因素［4］。糖尿病干预研究通过多变量分析，支持餐后波动性高血糖是糖尿病患者发生心肌梗死和心脏性死亡的独立危险因素［5］。更有研究指出，无论是否确诊糖尿病，餐后高血糖都是心血管事件的危险因素［6］。Brun等［7］发现空腹血糖的变异系数（CV-FPG）是2型糖尿病患者心血管事件病死率的独立预测因子，当CVFPG＞25%时，心血管疾病的病死率最高；当CV-FPG＜15%时最低。这些结果都证实了血糖波动会加重心血管病变，直接导致糖尿病心血管事件的发生。

2 波动性高血糖的临床评估

糖化血红蛋白长期被用作监测糖尿病患者血糖控制的金标准，可以反映抽血前8～12周的血糖水平［8］。但是，糖尿病各种并发症的发生不仅与血糖整体水平升高有关，与血糖的波动性也是密切相关的。即使相同的血糖水平其波动幅度可以不同。近年来应用于临床的CGMS系统通过准确记录24 h血糖波动的情况，能及时发现血糖波动的幅度及频率，具有重要的临床意义［9］。此外，弗吉尼亚大学的学者们通过研究提出了评估血糖波动的2个全新指标，即低血糖指数（LBGI）和高血糖指数（HBGI）［10］。LBGI和HBGI引入数学模型去除客观因素对血糖的影响，对各自高血糖和低血糖的波动有很好的评估作用，但对相反方向的血糖波动没有预测作用。他们又进一步提出了平均日风险范围（ADRR）［11］。通过CGMS数据库内大量血糖值的分析证实，其与血糖波动有很大的关联，相比其他评估方法，ADRR对血糖波动具有更好的敏感性，而且与糖尿病发病类型无关，目前正处于临床试用阶段。

3 波动性高血糖与内皮功能异常

内皮功能异常是糖尿病心血管事件发生的最早期的标志，也是糖尿病大血管病变的病理生理基础［12］。目前对于持续性高血糖对内皮细胞损害的途径现已达成共识：主要是多元醇途径，己糖胺途径、蛋白激酶C（PKC）途径和晚期糖基化终末产物（AGE）4条途径［13］。而波动性高血糖损伤血管内皮细胞的机制至今尚未明确。目前认为，血糖波动通过不同代谢途径产生的活性氧（ROS）激活细胞信号传导途径如蛋白激酶C，丝裂原活化蛋白激酶及核因子κB等，诱导细胞内氧化应激反应，使对氧化应激敏感的多种细胞因子激活，继而启动和调节炎性因子如化学趋化因子、黏附分子等的基因转录，介导血管内皮的损伤，导致血管收缩、白细胞黏附、血小板激活、血栓形成，最终加速动脉粥样硬化的发展［14］。概括起来，波动性血糖导致内皮功能损伤的机制主要有以下几类。

3.1 氧化应激反应 Browlee［15］曾指出，氧化应激可能是DM并发症的共同机制。与慢性持续性高血糖相比，餐后血糖的波动程度以及整体的血糖波动程度可以产生更多的氧化应激反应［16］。

意大利学者Quagliaro等［17］在培养人脐静脉内皮细胞时，分别给予稳定低糖浓度（5 mmol／L），稳定高糖浓度（20 mmol／L）和波动性糖浓度（5 mmol／L和20 mmol／L 24 h交替）的培养环境，2周后发现3组内皮细胞的PKC活性分别为基础状态的150%、350%和600%，可见波动性高血糖组较稳定性高血糖组更强烈地激活PKC，诱导更强的氧化应激反应。Piconi等［18］采用相似的实验设计，发现波动性高血糖组内皮细胞内硝基酪氨酸（一种反应氧化应激的指标）显著增加。国内刘江华等［19］也在相似实验条件下，检测内皮细胞合成的血管舒张因子前列环素（PGI2）及一氧化氮（NO）的含量，同时还观察培养液中丙二醛含量的变化。结果发现，相对于稳定性高血糖，波动性高血糖更显著地降低内皮细胞PGI2与NO的生成，同时明显增加丙二醛的含量。丙二醛是由氧自由基氧化细胞膜上的不饱和脂肪酸形成，其含量可以间接反映细胞膜脂质氧化程度，继而提示波动性高血糖对血管内皮细胞具有更强的氧化损伤效应。

除了体外细胞研究，Monnier等［20］在糖尿病患者中发现24 h尿游离8-异前列腺素F-α（8-iso PGF-α，一种反应氧化应激的指标）的排泄率也明显增加。通过计算平均血糖波动幅度与餐后血糖波动（用餐后与餐前血糖增量曲线下面积描述），发现均与尿8-iso PGF-α有显著关系，这也说明餐后或者更广泛的血糖波动比持续性高血糖更能加强氧化应激。3.2 炎症反应 2型糖尿病如今被认为是一种自然免疫和低度炎症性疾病［21］。在糖尿病心血管事件的发生中，参与炎症调节过程的细胞因子也发挥着重要的作用。Verona研究小组通过比较11例血糖波动较大（CV-FPG＞25%）和14例血糖波动较小（CV-FPG＜10%）患者血液中的黏附分子发现，2型糖尿病患者CVFPG偏高者，P-选择素水平也明显升高，其他炎症因子如E-选择素、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1等也有升高趋势。P-选择素等炎症因子是心血管疾病的危险因素，也可以用来评价内皮细胞形态和功能受损的指标。可见，FPG的高变异性引起了炎症细胞因子的增高，很可能是引起内皮功能受损和增加心血管事件发生率和病死率的危险因素。

与此同时进行的活体动物实验从细胞黏附方面给予了证实。Otsuka等［22］对SD大鼠注射葡萄糖半小时后，随着血糖升高，发现单核细胞对胸主动脉内皮细胞的黏附数增加；一直到2 h后才恢复正常，此时血糖也恢复至正常。这说明暂时性血糖波动可导致单核细胞对胸主动脉内皮细胞的黏附数增加。Watada等［23］应用链脲菌素（strep tozotocin，STZ）诱导糖尿病模型大鼠，每日2次喂食造成餐后血糖大幅波动，然后与随意喂食的模型大鼠比较。虽然前者有较低的糖化血红蛋白水平，却有更加显著的单核细胞对胸主动脉的黏附数目，而且一般的抗氧化剂不能减少此种黏附。这说明餐后高血糖促进单核细胞对内皮细胞的黏附作用比稳定性高血糖严重。Mita等［24］对载脂蛋白E缺陷的大鼠制造血糖大幅波动，观测内皮巨噬细胞黏附和纤维动脉硬化损伤的部位，结果表明，血糖波动是独立于胆固醇以外能加速动脉粥样硬化的因素。

3.3 其他效应 除了氧化应激及炎症反应之外，在持续性高血糖状态下，机体可通过改变某些代谢状态或者进行调节性反馈来拮抗葡萄糖的毒性效应，有学者称之为“高血糖记忆效应”。但是，血糖浓度剧烈波动时，机体适应性调节或反馈机制明显减弱，记忆效应明显减弱，引起严重的毒性效应，更易促使糖尿病各种血管并发症尤其是心血管事件的发生。

4 波动性高血糖的治疗策略

既往对糖尿病的治疗，过分的强调严格控制血糖（即“强化治疗”）。然而血糖控制越严格，低血糖事件的发生率越高［25-26］，血糖波动的幅度越大，一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。

随着CGMS系统的运用，更符合生理分泌要求的超短效和长效胰岛素类似物应用于临床。同时如a-糖苷酶抑制剂等餐时调节剂，在MeRIA（meta-analysis of risk improvement event under Acarbose）荟萃分析中发现其通过降低餐后高血糖可使2型糖尿病患者的任意心血管事件降低35%，心肌梗死降低64%［27］，现也在临床上推广。近年来二肽酶（DPP-IV）抑制剂、胰高血糖样肽-1类似物、GLP-1受体激动剂、血糖依赖的促胰岛素多肽受体激动剂（GIP）、胰淀粉样多肽合成类似物（pram lintide）等的运用也为控制血糖波动提供了很好的前景［28-29］。

5 展望

现在国际上提出了“精细降糖，平稳达标”这一新的治疗理念，既对血糖总体水平控制；也要对血糖波动进行控制。相信随着对血糖波动机制的深入研究，我们可以找到更合理的治疗靶点，使血糖达标更符合生理，以延缓甚至阻断糖尿病心血管事件的发生。

［参考文献］

［1］ 夏成东，殷惠君，陈可冀.波动性高血糖与心血管并发症关系［J］.心血管病学进展，2009，30（1）：99-101.

［2］ 申虎威，李燕，邢莉，等.血糖波动与糖尿病大血管病变的相关研究［J］.中国病理生理杂志，2010，26（7）：1311-1315.

［3］ Hay LC，Wilmshurst EG，Fulcher G，et al.Unrecognized hypo and hyperglycemia in well conctrolled patients with type 2 diabetes mellitus：The results of continuous glucosemonitoring［J］.Diabetes Technol Ther，2003，5（1）：19-26.

［4］ GaoW，Qiao Q，Tuomilehto J.Postchallenge hyperglycaemia rather than fasting hyperglycaemia is an independent risk factor of cardiovascular disease events［J］.Clin Lab，2004，50（9／10）：609-615.

［5］ Hanefeld M，Fischer S，Julius U. The DISgroup risk factor formyocardial infarction and death in newly detected NDDM：The Diabetes Intervention Study，11-yeas follow-up［J］. Diabetologia，1996，39（12）：1557-1583.

［6］ Ceriello A，Davidson J，Hanefeld M，et al.Postprandial hyperglycaemia and cardiovascular complications of diabetes：An update［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2006，16（7）：453-456.

［7］ Brun E，Zoppini G，Zamboni C，et al.Glucose instanility is associated with a high level of circulating p-selectin［J］.Diabetes Care，2001，24（9）：1685.

［8］ 范玉娟，周连华.2型糖尿病糖化血红蛋白与血糖波动关系分析［J］.中国实用内科杂志，2009，29（4）：363-364.

［9］ 周健，喻明，贾伟平，等.应用动态血糖监测系统评估2型糖尿病患者日内及日间血糖波动幅度［J］.中华内分泌代谢杂志，2006，22（3）：286-288.

［10］McCall AL，Cox DJ，Crean J，et al. A novel analyticalmethod for assessing glucose variability：Using CGMS in type 1 diabetesmellitus［J］.Diabetes Technol Ther，2006，8（6）：644-653.

［11］Kovatchev BP，Otto E，Cox D，et al.Evaluation of a new measure of blood glucose variability in diabetes［J］.Diabetes Care，2006，29（1）：2433-2438.

［12］Esper RJ，Nordaby RA，Vilarino JO，et al.Endothelial dysfunction：a comprehensive apprasial［J］.Cardiovasc Diabetol，2006，5（1）：4.

［13］Mizuta M.Oxidative stress in diabetes［J］.Nippon Yakurigaku Zasshi，2005，125（3）：125-128.

［14］Ghan M，Alada A，Hofmeyer D，etal. Circulating mononuclear cells in the obese are in a proinflammatory state［J］.Circulation，2004，110（12）：1685-1699.

［15］Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications［J］.Nature，2001，414（6865）：813-820.

［16］Louis M，Emile M，Christine G，et al.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes［J］. JAMA，2006，295（14）：1681-1687.

［17］Quagliaro L，Piconi L，Assaloni R，et al.Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells.The role of protein kinase C and NAD（P）H-oxidase activation［J］.Diabetes，2003，52（11）：2795-2804.

［18］Piconi L，Quagliaro L，Da Ros R，et al.Intermittent high glucose enhances ICAM-1，VCAM-1，E-selectin and interleukin-6 expression in human umbilical endothelial cells in culture：The role of poly（ADP-ribose）polymerase［J］.J Thromb Haemost，2004，2（8）：1453-1459.

［19］刘江华，宓宝斌，廖二元，等.波动性高糖对内皮细胞血管舒张因子合成的影响［J］.中国动脉硬化杂志，2006，14（1）：55-56.

［20］Monnier L，Mas E，Ginet C，et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patientswith type 2 diabetes［J］.JAMA，2006，295（14）：1681-1687.

［21］刘洁，王尧.血糖波动与糖尿病并发症的关系［J］.现代医学，2010，38（2）：200-203.

［22］Otsuka A，Azuma K，Iesaki T，etal. Temporary hyperglycaemia provokes monocyte adhesion to endothelial cells in rat thoracic aorta［J］.Diabetologia，2005，48（12）：2667-2674.

［23］Watada H，Azuma K，Kawamori R. Glucose fluctuation on the progression of diabetic macroangiopathy—new findings from monocyte adhesion to endothelial cells［J］.Diabetes Res Clin Pract，2007，77（Suppl1）：S58-S61.

［24］Mita T，Otsuka A，Azuma K，et al. Swings in blood glucose levels accelerate atherogenesis in apolipoprotein E-deficientmice［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，358（3）：679-685.

［25］Aiello LP，Clermont A，Arora V，et al.Inhibition of PKC beta by oral administration of ruboxistaurin iswell tolerated and ameliorates diabetes-induced retinal hemodynamic abnormalities in patients［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2006，47（1）：86-92.

［26］Yamagishi S，Takeuchi M.Inhibition of protein kinase C might be harmful to diabetic retinopathy［J］. Med Hypotheses，2004，63（1）：135-137.

［27］Hanefeld M，Cagatayb M，Petrowitschb T，et al.Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients：Meta-analysis of seven longterm studies［J］.Eur Heart J，2004，25（1）：210-216.

［28］Lamont BJ，Drucker DJ.Differential anti-diabetic efficacy of incretin agonists versus DPP-IV inhibition in high fat fed mice［J］.Diabetes，2008，57（1）：190-198.

［29］Weyer C，Gottlieb A，Kim DD，et al.Pramlintide reduces postprandial glucose excursions when added to regular insulin or insulin lispro in subjects with type 1 diabetes：A dose-timing study［J］.Diabetes Care，2003，26（11）：3074-3079.

［中图分类号］R 587.1

［文献标识码］A

doi：10.3969／j.issn.1003-9198.2012.04.027

收稿日期：（2011-08-08）

作者单位：200092上海市，上海交通大学医学院附属新华医院老年医学科