全身热疗联合奥沙利铂治疗中晚期原发性肝癌近期疗效观察

蔡树华 张东成 李化龙

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，80%以上的原发性肝癌在确诊时已属中晚期。目前，对不能手术及术后复发、转移的肝癌患者可采用介入治疗，而对于己失去介入治疗机会的患者，目前有指南推荐可给予索拉非尼治疗，其疗效也不肯定。全身静脉化疗可作为姑息性治疗手段，但单纯的化疗效果并不理想。我们应用全身热疗（Whole body hyperthermia，WBH）联合奥沙利铂和吉西他滨（GEMOX）方案治疗中晚期原发性肝癌患者，取得一定的疗效，现报道如下。

资料与方法

一、病例选择 选择2009年1月至2011年12月在我中心住院治疗的HCC患者53例，男27例，女26例，年龄31～65岁，平均年龄40.5岁。经组织病理学或临床诊断，其中45例经CT、MRI及肝动脉血管造影诊断系失去手术机会的中晚期肝癌，另8例为主动放弃手术治疗的患者。术后复发5例，多次行TACE（应用阿霉素、5-Fu等）治疗10例。根据WHO发布的肝癌分期标准，临床分期为Ⅲ期者39例，Ⅳ期者14例。Kanofsky评分≥80分，预计生存时间≥6个月，无全身热化疗禁忌证。将53例患者随机分成观察组（30例）和对照组（23例），两组性别、年龄、病情等相似，经统计学处理具有可比性（P＞0.05）。

二、治疗方法 观察组在深度镇静下，使用ET-SPACE I型全身热疗系统，利用红外线强通透性，对患者进行均匀加热，以直肠温度为核心温度作为体温调定点，同时测量体表温度为参照值（同时监测直肠、双侧胸部、双侧髂前上嵴、双侧腰部和背部皮肤温度），恒温治疗温度设定在40℃～40.8℃，升温2h，恒温2h。在治疗过程中监测心电、呼吸、血压和血糖等指标的变化，维持高血糖（约40mg/L）和高血氧（动脉氧分压约33.3kPa）。给予奥沙利铂（130mg/m2）在恒温期静脉滴注，维持2小时，吉西他滨（1000mg/m2）在患者热疗结束后第1天和第8天静脉滴注，维持15分钟。在热化疗过程中补充水、电解质和胶体等，保证治疗的安全和顺利完成。每4周为1个疗程，共2次。在治疗后4周对疗效进行全面评价；对照组单独使用静脉化疗，具体化疗方案及实施办法同观察组。

三、疗效评价 治疗前后查血象，肝、肾功能。常规进行B超或CT检查。根据WHO实体瘤客观指标评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）分为完全缓解（CR）：全部病灶消失维持≥4周；部分缓解（PR）：全部病灶缩小≥30%维持≥4周；稳定（SD）：非PR/PD和进展（PD）：肿瘤增加≥20%，病灶增加前非CR、PR、SD。根据化疗药物毒副反应判定标准（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）将热化疗后的毒副反应分为Ⅰ～Ⅳ度（表1）。

表1 化疗药物毒副反应判定标准（NCI-CTC）

四、统计学方法 应用SPSS13.0统计学软件对数据进行检验或Fisher确切概率计算，以P＜0.05作为有统计学意义的判断标准。

结果

一、两组患者近期疗效 按照RECIST标准进行疗效评价，观察组在2个疗程热化疗后，获得CR2例（6.7%），PR12例（36.7%，图 1A、图 1B），SD13例（43.3%），SD3例（10%）；对照组患者在 2个疗程化疗后，PR7例（30.4%），SD7例（30.4%）。两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 全身热化疗治疗前后肿瘤变化的CT表现

二、两组毒副反应比较 见表2。

表2 两组全身热化疗毒副反应的比较

讨论

原发性肝癌，大多数患者就诊时已是中晚期。此时，以化疗为主的综合治疗就显得尤为重要。一直以来，文献报道肝癌对化疗不敏感，单一药物化疗效果较差，联合用药有效率也只能达到20%～35%[1]。2004年Taieb等[2]研究初步说明了GEMOX方案治疗原发性肝癌的可行性。来自法国的Louafi和Taieb[3，4]以GEMOX方案对肝癌的治疗结果显示客观缓解率亦可达20%左右。随后，国内外相继报道了GEMOX方案在临床上治疗肝细胞癌，并获得了令人鼓舞的疗效。LI S[6]等发现奥沙利铂联合吉西他滨治疗晚期肝癌的客观缓解率和疾病控制率分别为为2.5%和20%。

近年来，全身热疗已成为继手术、化疗、放疗和生物免疫治疗后出现的第5种肿瘤治疗方法，成为肿瘤综合治疗的有效手段。Mohamed等[5]报道，全身热疗能提高动物肿瘤组织内部化疗药物（异环磷酰胺和奥沙利铂）的浓度3倍以上，并增强化疗药物的肿瘤杀伤作用。全身热疗也可改变肿瘤血管的通透性，增强化疗药物的渗透[5]。热化疗的协同作用可能与以下机制有关：①高热抑制了脱氧核糖核酸、核糖核酸和蛋白质的合成，致使癌细胞增殖得到抑制，导致癌细胞的死亡；②热疗使血流加快，肿瘤组织内部化疗药的浓度提高，并促进抗癌药物与癌细胞DNA的结合，抑制癌细胞DNA损伤的修复，减少和逆转肿瘤细胞耐药性的发生，增强了化疗药物的抗癌效果[6]；③热疗可抑制肿瘤血管形成和转移倾向；④热疗有提高免疫系统的功能[7]；⑤热疗对骨髓有保护作用[8]。

本文中全身热疗联合GEMOX方案化疗治疗的观察组与单纯GEMOX方案化疗的对照组在有效率方面无明显统计学差异，但是两组临床获益率方面的差异存在统计学意义，且观察组中Ⅲ／Ⅳ级骨髓抑制较对照组少，显示了全身热疗联合GEMOX方案化疗在原发性肝癌中有着较高的临床获益率和较轻的毒副反应。初步观察结果表明，全身热疗联合GEMOX方案化疗能够提高原发性肝癌的化疗效果，与常规的化疗治疗手段相比有显著性差别，且毒副反应轻，安全有效，操作方便，患者能够耐受。因研究病例较少，未对患者进行长期随访，其远期疗效和对长期生存的影响还有待进一步观察。

[1]Taieb J，Mansourbakht T，Ducreux M，et al.Gemcitabine plus oxaliplatin in advanced hepatocellular carcinoma（AHCC）:Results of a phase study.J Clin Onco，2004，22（14）:4086.

[2]Louafi S，Boige V，Ducreux M，et al. Gemcitabine plus oxaliplatin（GEMOX）in patients with advanced hepatocellular carcinoma （HCC）:results ofa phase Ⅱ study.Cancer，2007，109（7）:1384-1390.

[3]Taieb J，Bonyhay L，Golli L，et al.Gemcitabine plus oxaliplatin for patients with advanced hepatocellular carcinoma using two different schedules.Cancer，2003，98（12）:2664-2670.

[4]Li S，Niu Z，Tian H，et al.Treatment of advanced hepatocellular carcinoma with gemcitabine plus oxaliplatin.Hepatogastroenterology，2007 54（73）:218-223.

[5]Mohamed F，Marehettini P，Astuart OA，et al. Thermal enhancementofnew chemotherapeutic agents atmoderate hyperthermia.Ann Pharamacother，2003，37（12）:1909.

[6]丁向东，赵鑫，刘萍，等.41.8℃全身热疗结合化疗治疗耐药性晚期非小细胞肺癌的临床应用.中国老年学杂志，2008，28（1）：77-78.

[7]徐建业，周琦，卢萍，等.加温诱导肿瘤细胞凋亡与逆转多药耐药性的实验研究. 中华理疗杂志，2002，23（1）：33.

[8]张积仁，刘瑞琪.肿瘤物理治疗新技术.北京：人民军医出版社，2005：10.