子宫肉瘤的病因学研究进展

王成书

子宫肉瘤是一种较少见的子宫恶性肿瘤，为中胚叶肉瘤，可来源于子宫肌肉、结缔组织、血管和上皮，具有丰富的组织学形态和生物学行为，美国妇癌协会2003将子宫肉瘤的病理类型分为三种:子宫平滑肌肉瘤(ULMS)、子宫内膜间质肉瘤(ESS)、恶性苗勒管混和肉瘤(MMT)即癌肉瘤。据统计，子宫肉瘤在女性人群中的发病率为1～2/100 000，约占子宫恶性肿瘤的2%～6%。尽管其发病率低，但恶性程度高，具有局部复发和早期发生远处转移的倾向。由于其临床症状和体征无特异性，恶性程度又高，导致诊治水平低。近年来，有学者在子宫肉瘤的发病机制方面有所认识，本文就本病有关病因研究进展综述如下。

1 流行病学调查发现

Olah等［1］对318例子宫肉瘤患者回顾性分析发现，在少育未育人群中，其子宫肉瘤的发病率高于正常人群。Schwartz等［2］的研究亦表明，子宫肉瘤的发病率在未婚女性明显高于已婚女性(约1.5倍)，并对187例子宫肉瘤患者进行调查发现，初潮年龄早与ULMS发生有关，而且ULMS和ESS与对照组比较，其绝经要晚2～3年，但 MMT患者除外。Amant等［3］发现不同病理类型的子宫肉瘤患者其发病年龄是不同的，ULMS和ESS比MMT发病人群较年轻，提出女性激素可能参与了子宫肉瘤的病理生理行为。

2 激素及激素受体

激素受体的存在是对激素易感的特征。雌激素受体(ER)基因定位于6q25(ERα)和14q24(ERβ)，表达于正常子宫的上皮、肌层细胞及正常乳腺上皮细胞。孕激素受体(PR)基因定位于11q22，是一种雌激素调节蛋白。Wade等［4］检测了60例不同组织学类型的子宫肉瘤表达雌孕激素受体(ER、PR)的情况，其中ULMS、ESS、MMT表达 ER、PR的阳性情况分别为9/15、9/15;7/9、2/9;15/36、7/36，并证实了 ER 与 PR 显著相关;MMT约30%表达雌、孕激素受体，在激素受体阳性的肿瘤化疗前可试行激素治疗［5］;Reich等［6］对21例ESS的研究表明ER、PR表达阳性率高，分别为71%、95%，表明ESS是对激素有反应的肿瘤。故有学者提出ESS中ER、PR的检测应象内膜癌一样作为常规，甚至可以考虑用抗雌激素或孕激素药物治疗。

Schwartz等［7］还对子宫肉瘤大宗病例调查研究表明，口服避孕药史与发生子宫肉瘤危险性呈阳性相关，其暴露相对比(OR)为 1.7，95%可信区间(CI)=(0.7，4.1)。这些患者在诊断为子宫肉瘤前至少服用避孕药15年。而非避孕用的雌激素的使用与MMT直接相关，但仅限于正在使用或长期使用者。另外还发现，在诊断为子宫肉瘤前的1年，患者若过胖(体重指数≥27.5 kg/m2)则明显增加了子宫肉瘤发病的危险性，而吸烟却减少了ULMS和ESS发病的危险性。这些研究结果与内膜癌研究发现是相似的，亦表明在子宫肉瘤各种组织学的病因方面不排斥雌激素起了作用。

他莫昔芬除有抗雌激素作用外，还有微弱的雌激素作用。应用于临床治疗乳腺癌以来所出现的子宫肉瘤的报道病例达到159例，有研究报道国家辅助乳腺和大肠疾病预防计划(NSABP)的临床研究数据:服用他莫昔芬的人群子宫肉瘤的年发病率是1.7/10 000，而未服用人群的发病率为 0.1～0.2/10 000［7］。显然，服用他莫昔芬大大增加了子宫肉瘤发病的危险性。他莫昔芬在子宫中的作用主要是抑制上皮的生长(抗雌激素作用)和促进间质的生长(雌激素样作用)，他莫昔芬发挥如此作用可能通过调节转化生长因子β-1等细胞因子而实现，因转化生长因子β-1有抑制上皮生长而刺激间质生长的作用，故转化生长因子β-1可能与子宫肉瘤的发展有关系。但是他莫昔芬与子宫肉瘤的因果关系目前尚无定论，有待进一步研究证实［8］。

3 细胞遗传学及分子标记物研究

肿瘤是细胞数目的增多和不受限制的生长形成的，而生长是靠遗传控制的，所以，一切肿瘤都可能涉及到遗传因素。随着人类基因学研究的发展，人们从细胞和分子水平对子宫肉瘤的发病机制进行探讨并为诊治提供依据及预测预后。

3.1 细胞遗传学的研究 到目前为止，由于子宫肉瘤的病例少，其细胞遗传学方面的研究不多，对子宫肉瘤的染色体异常的报道亦很少，更缺乏大宗病例的研究。另外，子宫肉瘤还存在多种不同的组织类型，因此关于子宫肉瘤的细胞发生学资料数据十分有限。Iliszko［9］对8例患者的研究表明其染色体的数目均在近于双倍体范围，3例为简单的染色体核型改变，其余的病例都存在复杂的染色体结构畸变，并最常累及1、6、7和16染色体。而Amant［10］研究认为染色体1、7和11畸变在子宫肉瘤的肿瘤发生学和发展中发挥作用，而且它们在不同的组织类型中发生突变的频率是不同的，在对14例子宫肉瘤进行细胞学研究发现，71%的子宫肉瘤有染色体异常，其中1号、7号、11号染色体异常率分别为54%、46%、46%，还发现11q22的遗传学改变对MMT具有特异性。Zhai等［11］还对20例LMS的研究发现有高频率的杂合性丢失(LOH)现象存在，在9个肿瘤抑制基因即 TP53、RB1、DCC、NM23、WT1、D14S267、P16、DPC4、PTCH中，19/20的LMS发生了至少一种肿瘤抑制基因的杂合性丢失，11/20的LMS表现为更多的LOH，故认为抑癌基因突变的累积在LMS的发生与进展中起了重要的作用。总之，虽然染色体异常可以作为有可能发生肿瘤的预兆，但目前的研究不能确定子宫肉瘤有特异性的、重复的染色体结构畸变。

3.2 分子标记物的研究 目前，临床上常常因为术中需快速冰冻病理而又不能明确的肉瘤，术后均需根据免疫组织化学的结果来最终明确其性质。所以，随着分子生物学和基因工程的迅速发展，临床上针对子宫肉瘤分子标记物的研究增多。现就近几年分子标记物研究情况及其意义进行总结。

3.2.1 癌基因、原癌基因及其产物:对于癌基因的现代认识是，恶性肿瘤细胞中能够促进细胞自主生长的基因称为癌基因;癌基因在正常细胞内的对应基因称为原癌基因。

被当作癌基因的细胞周期素D(CyclinD)可通过染色体异位、倒位、基因扩增和蛋白过表达来促进癌症的发生。Welcker等［12］对子宫肉瘤细胞株中CyclinD的表达情况进行监测发现，CyclinD在整个细胞周期中呈过表达，且其蛋白半衰期延长了6～10倍，表明CyclinD在肿瘤的发生中起了重要作用。Zhai等［13］发现CyclinA、CyclinE和细胞周期素依赖性激酶(CDKs)在LMS中的表达亦显著增加，并且CyclinA和CyclinE阳性表达患者生存时间明显缩短，指出它们参与了子宫肉瘤的生长调控。

EGFR即表皮生长因子受体，为一种原癌基因，Moinfar等［14］观察了23例ESS表达EGFR情况。结果显示，3例未分化ESS细胞全部表达 EGFR，20例低度恶性 ESS中14例(70%)表达EGFR，EGFR酪氨酸酶激抑制剂易瑞沙针对EGFR阳性的子宫肉瘤患者治疗有效。所以，此项检测有助于EGFR阳性的患者有针对性的治疗。

HER-2基因是酪氨酸激酶癌基因家族的一员，在子宫癌肉瘤中，其在上皮成分过表达比间质更普遍，且多见于早期阶段［15］，可能成为MMT分子靶向治疗的潜在标记物。

3.2.2 肿瘤抑制基因:TP53也称肿瘤基因P53，在正常细胞中它的表达水平很低，是抑癌基因，在变异的细胞即癌细胞中它则呈高水平表达。P53基因的突变或缺失是导致许多肿瘤发生的原因，其抗体主要用于各种肿瘤的研究，可作为多种肿瘤预后的指标之一。Seki等［16］发现12例子宫肉瘤中6例有p53和mdm-2基因表达异常，这种发现支持了mdm-2基因扩增能使细胞逃离p53基因的抑制而过度生长导致肿瘤发生的假说。Anderson等［17］分别研究了P53在子宫平滑肌肿瘤中的表达情况，发现LMS中均呈阳性表达且患者预后差。这些提示P53基因可能在肿瘤诊断及判断预后中有意义。

p27蛋白又称激酶抑制蛋白l(KIP-l)，它通过调定活化CDK2所需的细胞周期素E的阂值来抑制细胞增殖，是一种细胞周期调节因子，它与肿瘤的发生和顶后有一定的相关性。Abargel等［18］研究发现在MMMT及ESS患者中，p27表达降低，并指出对临床上评价肿瘤的恶性程度及侵袭性有意义。

Myocardin是一种转录辅激活剂，激活心肌或平滑肌基因程序，p21是一种细胞周期依赖性激酶抑制剂，Kimura等［19］研究指出Myocardin能明显增加P21活性，二者在子宫平滑肌肉瘤中表达明显下调，Myocardin表达下调通过减少P21表达来促进细胞扩增。Myocardin抗扩增作用或许可作为子宫平滑肌肉瘤的治疗

3.2.3 凋亡调节基因:Bcl-2是最重要的抑制肿瘤细胞凋亡的基因，尤以Bcl-2在子宫肌瘤中过度表达和在子宫肉瘤中Bcl-2阳性表达者预后好，推测此基因可能在抑制肿瘤进展或扩散方面起一定的作用［20］。Bodner等［20］研究结果还表明，Bcl-2 在子宫平滑肌瘤中的表达高于交界性肿瘤和子宫平滑肌肉瘤，且发现Bcl-2免疫组化阳性患者很少有脉管浸润，并指出这种蛋白可以作为一种很好的预后因子。

临床上针对子宫肉瘤分子标记物的研究增多，除上述之外，还有 CD10、Kit、CD44、S-100、CD31、CD34、CK、a-AT、SMA、LCA、PC-NA、PTEN、P16、Ki-67等，但一样缺乏大样本研究。随着国内外诊断子宫肉瘤分子标记物的逐渐增多，为研究其诊断、治疗及判断预后提供了重要的指导价值，如p53、p16、Ki67和Bcl-2等指标有望用于预测平滑肌肉瘤的预后等。

总之，子宫肉瘤的发生可能是因外源性因素或内在的遗传学上的不稳定性的作用造成它的抑制过程的崩溃，从而得以迅速繁殖并浸润到正常的组织中。随着人类基因学研究的发展，人们可以从细胞遗传和分子标记物水平对子宫肉瘤的发病机制进行探讨，并在此基础上对子宫肉瘤的诊治和预后判断等方面提供循证医学的方法和证据，从而可以更好地提高人类生活质量。

1 Olah KS，Gee H，Blunt S.Retrospective analysis of 318 cases of uterine sarcoma.Eur J Cancer，1991，27:1095-1099.

2 Schwartz SM，Weiss NS.Marital status and the incidence of sarcomas of the uterus.Cancer Res，1990，15，50:1886-1889.

3 Amant F，Dreyer L，Makin J.Uterine sarcomas in South African black women:a clinicopathologic study with ethnic considerations.Eur J Gynaecol Oncol，2001，22:194-200.

4 Wade K，Quinn MA，Hammond I.Uterine sarcoma:steroid receptors and response to hormonal therapy.Gynecol Oncol，1990，39:364-367.

5 Ramondetta LBD，Deavers M，Jhingran A.Uterine sarcomasIn MD Anderson cancer care series，gynecologic cancer.NewYork:Springer，2006.125-147.

6 Reich O，Regauer S，Urdl W，et al.Expression of oestrogen and progesterone receptors in low-grade endometrial stromal sarcomas.Br J Cancer，2000，82:1030-1034.

7 Schwartz SM，Weiss NS，Daling JR.Exogenous sex hormone use，correlates of endogenous hormone levels，and the incidence of histologic types of sarcoma of the uterus.Cancer，1996，15，77:717-724.

8 Mourits MJ，De Vries EG，Willemse PH.Tamoxifen treatment and gynecologic side effects:a review.Obstet Gynecol，2001，97:855-866.

9 Iliszko M.Cytogenetics of uterine sarcomas:presentation of eight new cases and review of theliterature.Gynecol Oncol，1998，71:172-176.

10 Amant F.Endometrial stromal sarcoma with a sole t(X;17)chromosome change:report of a case andreview of the literature.Gynecol Oncol，2003，88:459-462.

11 Zhai YL，Nikaido T，Orii A.Frequent occurrence of loss of heterozygosity among tumor suppressor genes in uterine leiomyosarcoma.Gynecol Oncol，1999，75:453-459.

12 Welcker M，Lukas J，Strauss M.Enhanced protein stability:a novel mechanism of D-type cyclin over-abundance identified in human sarcoma cells.Oncogene，1996，18:419-425.

13 Zhai YL，Nikaido T，Shiozawa T.Expression of cyclins and cyclin-dependent kinases in smooth muscle tumors of the uterus.Int J Cancer，1999，84:244-250.

14 Moinfar F，Gogg-Kamere M，Sommersacher A，et al.Endometrial stromal sarcomas frequently express epidermal growth factor receptor(EGFR，HER-1):potential basis for a new therapeutic approach.Am J Surg Pathol，2005，29:485-489.

15 Raspollini MR，Susin T，Amunni G，et al.Expression and amplification of HER-2/neu oncogene in uterine carcinosarcomas“marker for potential molecularly targeted treatment?Gynecol Cancer，2006，16:416-422.

16 Seki A，Kodama J，Miyagi Y，et al.Amplification of the mdm-2 gene and p53 abnormalities in uterine sarcomas.Int J Cancer，1997，73:33-37.

17 Anderson SE，Nonaka D，Chusi S，et al.p53，epidermal growth factor，and platelet-derived growth factor in uterine leiomyomas.Int J Gynecol Cancer，2006，6:849-853.

18 Abargel A，Avinoach I，Kravtsov V，et al.Expression of P27 and P53:comparative analysis of uterine carcinosarcoma and endometrial carcinoma.Int Gynecol Cancer，2004，14:354-359.

19 Kimura Y，Morita T，Hayashi K，et al.Myocardin functions as an effective inducer of growth arrest and differentiation in humanuterine leiomyosarcoma cells.Cancer Res，2010，15，70:501-511.

20 Bodner K，Bodner-Adler B，Kimerper O，et al.Bcl-2 expression and other clinicopathologic parameters in uterine leiomyosarcoma.J Soc Gynecol Investig，2004，11:187-191.