我国制药企业专利开发策略

董 丽，黄泰康，2，刘 娟

（1.沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016； 2.国家食品药品监督管理局，北京 100810）

专利运作由专利开发、专利保护和专利运营这3大活动构成，其中专利开发是企业创造与积累专利资源的过程，是专利保护的前提、专利运营的源泉，离开专利开发，专利运作便无从谈起。笔者从专利开发这一重要活动出发，分析我国制药企业专利开发现状和存在的不足之处，并提出专利开发策略，旨在为国内制药企业进行专利开发时提供参考。

1 现状与存在的问题

为了解国内制药企业的专利开发现状，笔者利用中国知识产权网专利检索系统，对国内外制药企业2003年至2009年在我国化学药技术领域的发明专利申请情况进行调研。1）从总体上看，国内制药企业专利申请量增长迅猛，从2003年的1 167件增长到2009年的4 792件，年均增长率达26.5％；2008年专利申请总数量达4 845件，首次超过国外企业（图1）。2）在该时间范围内递交相关专利申请的企业达4 489家，涵盖了国内大多数制药企业。然而这些企业在专利申请数量上很有限，申请量超过10件的不足10％，低于5件的超过80％，近50％的企业只申请了1件（表1）。3）国外企业在我国的专利布局已经具有相当规模，申请量排名前10的国内企业在专利申请数量上明显低于国外企业（表2）。

图1 2003—— 2009年国内外制药企业在我国化学药领域的发明专利申请量变化情况

从上述调研结果可见，国内制药企业专利开发意识在不断提升，实现了近几年专利申请量的快速增长，然而其专利开发能力还很薄弱，大多数企业的专利创造与积累量较少，与国外对手相比还存在一定的差距。由于专利开发能力薄弱，国内制药企业对于原创性较高的基础专利积累量较少，在药品市场上则表现为具有自主知识产权药品的缺乏，目前自主知识产权药品占国内市场份额还不到5％，95％的专利药市场都被国外制药企业抢占[1]。因此，国内制药企业如何加强专利开发、提高专利资源积累量，值得思考。

2 开发策略

2.1 利用他人基本专利，开发新化合物专利

药品基本专利即在先专利，是指在药品开发活动中所取得的首创性、奠基性发明创造，在化学药物领域主要是指通式化合物专利及化合物（在通式结构的系列化合物中优选出的代表性化合物）专利。

表1 2003——2009年国内制药企业在我国化学药领域中的发明专利申请量分布

表2 2003——2009年我国化学药领域国外、国内发明专利申请量分别排名前10的企业

利用已知通式化合物专利进行特定选择：对于原始创新的药物，往往是以化合物的通式形式进行专利申请的，每个通式化合物都包括多种具体的化合物，这是专利申请人为得到宽泛保护范围的一种方式。然而这种保护方式也为其他开发者提供了开发契机，因为专利申请人在申请专利时不可能合成通式中的所有化合物，或对已经合成的化合物进行充分的药理活性研究。因此，国内制药企业可以在跟踪检索这种专利文献的基础上，有选择地合成通式范围内没有具体公开的化合物，并对其药理活性进行研究以找到效果更好或具有意外效果的化合物，这种开发方式其实是选择发明的一种。比较典型的例子是上海中西药业对溴氟菊酯的开发研究，他们发现专利US4199595（A）的化合物通式中公开了取代基R为氢和氯的化合物，而没有具体公开R为溴的化合物，据此合成了杀虫效果好但毒性小的溴取代化合物[2]。

对已有化合物进行结构修饰或改进：对于经过修饰或改进后的新化物，若达到本技术领域普通人员所无法预料到的效果（如药物活性明显提高、毒副作用显著下降等）或具有原化合物所没有的性质，就有可能获得该新化合物的专利授权。以这种方式开发新化合物专利的成功案例很多，也常常被跨国制药公司所采用，如在第一代H2受体拮抗剂西米替丁的基础上，葛兰素史克开发出了疗效更好、副作用更轻的雷尼替丁，山之内则开发出了特异性更高的法莫替丁。

2.2 利用公知专利技术，开发原化合物的从属专利

从属专利即改进性专利，又称之为外围专利，是指对前一项在先申请的专利进行改进，并形成一项在后申请的发明创造，它采用了基本专利的技术方案并增加了新的技术特征或发现了新的用途[3]。

1）围绕原化合物专利，自主开发其从属专利

可开发的常见从属专利类型包括化合物的共同前体、盐、衍生物、晶型、无定型、中间体、制剂、制备方法及用途，组合物及其制剂、用途等。其中化合物的衍生物是指原化合物中的原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生出的较复杂的产物，也可归属于上述的新化合物专利；化合物的共同前体是指将两种或以上活性化合物通过一定的基团相连接，达到共同治疗某种疾病的目的，例如辉瑞的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物专利（CN1352640）；化合物不同晶型或无定型的产生是由于同一元素或化合物在不同条件下所生成的结构、形态及物性不同，从而导致其理化性质及生物利用度等方面的差异。

此外从属专利类型还有以下4种。

单一旋光异构体及其拆分方法：对于手性药物，其外消旋体与各单一异构体之间的药理、毒理及临床效果可能会存在差异，这就使单一旋光异构体的开发更具意义。例如阿斯利康为填补因奥美拉唑（外消旋）专利到期而失去的市场推出生物利用度更高的（S）－奥美拉唑即埃索美拉唑，美国Sepracor制药在抗抑郁药氟西汀（外消旋）的基础上开发了半衰期更短的（R）－氟西汀。

体内代谢物：如先灵葆雅重新推出的抗组胺活性更强的氯雷他定活性代谢物即地氯雷他定。这种开发方式一般适用于药品的原研单位，因为他们能够最先依据药代动力学数据推断药物在体内的代谢物并进行筛选，笔者以“代谢物”为关键词在国家知识产权局专利检索系统中进行检索，发现关于代谢物及其制备方法、用途的专利申请大多来自国外。

化合物前体：是指为增加药物的生物利用度、加强靶向性或降低药物的毒副作用，通过对活性化合物的修饰形成在生物体内转化后才发挥药理作用的化合物，包括与载体共价结合的载体化合物前体、通过本身分子结构改变而发挥作用的生物化合物前体。例如巴斯福股份公开的凝血酶抑制剂的前体药物专利（CN1355810）使药物的高局部浓度不在靶部位以外发生并使具有较小选择性的药物副作用最小化。

化合物的溶剂化物：是指为了解决某种药物在生物利用度、稳定性等方面所存在的不足，而向其中添加适量溶剂，使溶剂分子与药物化合物相互作用，以达到稳定化合物或改善其性能的效果[4]。如ASTA药物股份的洛巴铂三水合物专利（CN1120046）很大程度上解决了洛巴铂的潮解性问题，从而改善了药物贮存稳定性及制剂可操作性。

总之，原创药物开发者虽然也会围绕化合物专利陆续申请一系列从属专利，但其不可能穷尽所有相关专利技术，这就为自主开发原化合物的从属专利提供了可能，如上述美国Sepracor对于氟西汀单一旋光异构体的开发。

2）借鉴已有从属专利，进行新专利开发

原创药物开发者在申请了基本专利后，为了防止他人申请相关从属专利对自己进行限制，一般会比其他研制者较早地提出相关从属专利申请。因此，在后研制企业完全可以借鉴这些已知的专利技术，并进一步开发出新的原化合物从属专利。按照原创专利药物的生命周期，提出借鉴已有从属专利开发新技术的一般思路，但具体还要依赖于开发企业的实际能力。相关技术开发思路大致有以下4个方面。

当原创药物的化合物专利尚处于授权期内时，为了实现药物的早仿制、早上市，需要针对该化合物的相关从属专利重点开展工艺规避及晶型转变技术研究；若化合物的制备工艺极其复杂或因开发企业自有技术的局限而无法攻克整条工艺路线，可以选择对部分中间体特别是关键中间体的制备工艺开展研究；对于无法突破的化合物晶型专利技术，可以进行无定型形式的研究。另外，对于制剂开发的企业，需要在这期间里进行新制剂的研究，不过制剂专利一般比较容易绕开，研究也就相对简单些，但如果想实现一定的市场价值，可以有针对性地选择目前存在着明显不足的制剂品种。如南京康海研制国内二类新药注射用氨磷汀时，通过查询美国相关专利文献，发现此药在运输及储存方面有一些重要的技术问题尚需解决，该公司随后就逐一攻关，最后研制出了符合无菌要求的粉针剂型，与美国同类产品相比具有突出优点[5]。

许多药物通常是以化合物的盐作为活性成分，若化合物专利已到期而该化合物的盐专利尚处于保护期内，为了尽快地推出自己的产品，进行化合物各种盐的挖掘也很有必要。但由于原创药物的研制公司往往会就某种化合物申请系列盐形式的专利，另行挖掘出新的化合物盐还是有一定难度。在对阿托伐他汀专利申请情况的统计分析中发现，国内已经有1家企业就阿托伐他汀的新盐形式展开了研究[6]。

当化合物专利已到期而该化合物的晶型及制备工艺等重要从属专利还处于保护期内时，仍然需要对化合物的新晶型及新工艺等进行研究。在这一阶段，可重点挖掘含有此化合物的组合物，一般而言组合物开发的技术难度较小，比较容易实现，但如果要开发出具有突出性优势的组合物也并非易事。

当化合物的晶型及制备工艺等重要从属专利到期时，因为一些开发能力落后的制药企业会介入该药物的开发，所以尚需对相关制备工艺等技术进行研究与完善，以占据有利的市场竞争地位。

上述技术开发完成后，如果其符合专利性条件并按照专利法的规定准备、递交专利申请文件，就有可能获得相关专利授权而成为原创化合物的某项从属专利。

2.3 利用专利制度的特性，进行药物仿制或专利开发

利用专利的地域性进行药物开发：根据专利保护的地域范围限制，专利申请只在所申请的国家或地区有效而不延及其他国家或地区，而专利授权情况也会在各申请国有差异，所以国内制药企业完全可以合理地利用那些在我国没有申请专利或者没有得到专利授权的技术。例如，由于美国Albany Molecular Research公司没有在我国申请非索非那定的化合物专利（其在美国的专利号为US5578610），国内已有江苏天士力、江苏恒瑞、浙江华海、浙江万马等企业完成了对该药的研制工作，并围绕非索非那定化合物申请了多项专利，包括浙江华海的非索非那定中间体及其盐的制备方法、浙江万马的非索非那定制剂的制备方法、广州环球的非索非那定和伪麻黄碱的组合物等专利。

利用专利的时间性进行药物开发：专利一旦过了保护期就会失去法律效力，任何企业都可以直接运用其中的专利技术，这也是专利到期（或即将到期）药品备受许多制药企业关注的重要原因。近年来，全球大量药品特别是畅销药品的专利陆续到期，无论是对我国内向型制药企业还是外向型制药企业来说，都是不容错过的市场机会。例如，浙江海正药业有限公司于2003年掘到了辛伐他汀欧洲专利到期的第一桶金后，便实现了公司业绩的快速增长[7]。但在这里需要指出的是，专利到期只是一个缩略语。通过前面的分析可知，某个专利药往往会涉及到多项专利，通常意义上的专利到期是指基本专利的到期，所以企业进行专利到期药品的开发时，还要避开相关从属专利的权利保护范围。另外，专利到期日期可能会因专利保护期延长制度、专利官司或专利费用未缴纳等方面原因而发生变化，所以企业估算出专利到期日后还需对相关专利信息进行跟踪以便及时调整开发计划。

规避专利权力要求范围以进行药物开发：每件专利的保护范围都是以权力要求书为准的，所以企业可据此对原专利进行分析与规避。常用的规避方法有3种，一是减少必要的技术特征，因为在判断专利侵权时采用全面覆盖原则，即被控侵权物（产品、方法或用途）的技术特征包含专利权力要求书中的全部必要技术特征，删除一个或以上必要技术特征可突破该原则；二是使用替代技术，即对专利要求书中的某个或某些必要特征进行替换或进一步优选，但因为判断专利侵权时存在等同原则，即所采用的替代技术以基本相同的技术手段，实现基本相同的功能、达到基本相同的技术效果，并使所属领域的普通技术人员不经过创造性思考就能联想到，所以替代技术必须是实质性替换；三是将上述两种方法相结合，由于像化合物专利这样的基础专利保护范围和效力特别强，一般不容易规避，所以专利规避方法通常用于规避基于基础专利的后续专利。

利用专利无效宣告程序为药物开发扫除障碍：根据我国专利法第四十五条规定，企业如果在药物开发过程中遇到专利障碍而无法规避时，可以对公告授权专利提起无效宣告请求，即使不能完全阻止或排除该专利权，也可尽可能缩小其权利保护范围。大多数国家的专利法都设有类似于无效宣告的程序，企业在运用该程序时需要对目标专利进行深入分析，找出不应授予专利权的理由，包括不具备专利性、说明书公开不充分、权利要求保护范围得不到说明书的支持等。

善于利用专利制度是开发与专利有关药物的策略之一，对于技术及资金不充足的企业尤为重要。在药物开发过程中，在已有专利的基础上可能会得到改进方案或创新方案，也可能产生该药物在其他方面的技术方案，从而为专利创造提供了源泉。

[1]戴灵豪，伍义行.论癌症药品专利保护的策略[J].中国医药导报，2011，8（30）：147.

[2]袁延寿.我国制药企业的专利战略[J].科技管理研究，2004，（2）：114.

[3]赵 贤，邵 蓉.从药品基本专利和从属专利看我国医药企业专利战略[J].上海医药，2005，26（6）：253－254.

[4]赵晓宇.药物研发相关的专利策略研究[D].北京：中国人民解放军军事医学科学院，2007－07.

[5]朱 宇.实施知识产权战略促进企业自主创新[N].中国经济导报，2006－5－27（D05）.

[6]刘 娟，董 丽.阿托伐他汀在我国的专利申请情况分析[J].中国新药杂志，2011，20（15）：1 374.

[7]雷光宇.仿制药市场将拥抱“他汀”美好明天[N].医药经济报，2010－11－22（07）.