盐酸小檗碱结肠定位微丸的制备＊

贾少辉，张春燕，孙珊珊，王 汀，赵 颖

（济宁医学院药学院，山东 日照 276826）

盐酸小檗碱为《中国药典》收载的常用抗菌药物，临床主要用于治疗肠炎，疗效显著。现代研究发现其还有抗病毒、抗肿瘤、抗糖尿病等作用[1]。但传统的盐酸小檗碱片剂或胶囊口服后，在胃内崩解，药物成分大多数被胃酸降解；而普通肠溶制剂药物主要在小肠内释放，大部分药物经小肠吸收入血，且因首过效应使药物代谢失活，会使到达结肠段的药物浓度降低，治疗效果不理想。直肠给药个体差异较大，药物分布不均匀，仅限于直肠和乙状结肠，达不到横结肠和升结肠，且使用不便[2]。如果采用结肠靶向给药，可使药物集中在结肠内释放，药物分布均匀，且结肠段血流量少，物质转运速度缓慢，药物在结肠滞留时间较长，有利于临床治疗。为了提高盐酸小檗碱的生物利用度，有人曾以肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯蓖麻油、甘油等制备纳米乳[3]，用薄膜蒸发法制备盐酸小檗碱脂质体[4]。本试验中选用欧巴代为包衣材料，以微丸为载体，采用挤出滚圆法制备盐酸小檗碱微丸，旋转包衣，紫外分光光度法测定微丸在不同释放条件下的释放度，探讨微丸制备的最优处方，旨在于开发出盐酸小檗碱的定位给药制剂。现报道如下。

1 仪器与试药

JBZ－300型多功能微丸包衣造粒机（辽宁医联新药技术研究所）；ZRS－8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；79HW－1型恒温磁力搅拌器（江苏金坛市荣华仪器制造有限公司）。盐酸小檗碱（四川协力制药有限公司，批号为20090405）；微晶纤维素（批号为20090810）、羧甲基淀粉纳（批号为20101001）均来自安徽山河药用辅料有限公司；磷酸二氢钠（天津市广成化学试剂有限公司，批号为20090702）；磷酸氢二钠（天津市北方天医化学试剂厂，批号为20100608）；欧巴代（上海卡乐康包衣技术有限公司，批号为SH542283）。

2 方法与结果

2.1 制备方法选择

微丸的制备首先应根据药物性质、临床用药的要求和设备条件等选择辅料和具体制备方法。通常微丸的制备包括挤出滚圆法、流化床造粒、离心包衣制备、喷雾制备等方法[5]。由于挤出滚圆法是现在较成熟的微丸制备方法，具有操作简单、快速，适合大规模生产、一次性成丸合格率高等特点。故本试验选择挤出滚圆法制备盐酸小檗碱结肠控释微丸。

2.2 微丸制备

将盐酸小檗碱、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠按处方量混合均匀，加入适量20％乙醇制软材。制好的软材经过挤出机的筛孔挤出，挤出的条状软材进入滚圆机滚圆，挤出速率为20 r/min，滚圆频率为8～10hz，滚圆时间为30～45min。滚圆后置60℃烘箱干燥1h，筛选18～20目之间的微丸进行包衣。

2.3 包衣液配制

将80％乙醇与水的混合溶剂适量置磁力搅拌器上，开动搅拌器，搅拌溶液使其形成漩涡，同时避免卷入过多的空气，将欧巴代粉末均匀地加入到漩涡中，避免有粉末漂浮在液体表面，待所有的欧巴代全部加入后，降低搅拌速率，使漩涡消失，继续搅拌45min。

2.4 方法学考察

检测波长选择：精密称取适量盐酸小檗碱，用pH=7.6的磷酸盐缓冲液定容，配制成质量浓度为60μg/mL的溶液，以pH=7.6缓冲溶液作为空白对照液，按2010年版《中国药典（二部）》附录ⅣA中紫外分光光度法规定，在200～400 nm波长范围内进行扫描。结果表明，盐酸小檗碱在263 nm波长处有最大吸收。

辅料干扰试验：将所用辅料按处方组成混合后，用pH=7.6的磷酸盐缓冲液分别配制成相应比例的空白辅料溶液，摇匀，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液在263 nm波长处扫描。结果表明辅料在此波长处无吸收干扰。

标准曲线绘制：精密称取盐酸小檗碱0.97mg，置50mL容量瓶中，用pH=7.6的磷酸盐缓冲液溶解并定容，摇匀，作为对照品溶液备用。精密量取盐酸小檗碱对照品溶液1，2，5，10，20mL，置50 mL容量瓶中，加pH=7.6的磷酸盐缓冲液稀释至刻度。以pH=7.6的磷酸盐缓冲液作为空白溶液，在最大吸收波长263 nm处测定吸光度。以吸光度为纵坐标对质量浓度作图，得标准曲线方程 A=0.08017C－0.125 36，r2=0.9999（n=5）。

2.5 释放度测定

按2010年版《中国药典（二部）》附录ⅩD释放度测定法第二法规定的桨法评价包衣微丸的体外释药性能。取包衣微丸6份，置溶出杯中，溶出介质为 750 mL，转速为 50 r/min，温度为（37± 0.5）℃。首先以0.1 mol/L盐酸溶液（人工胃液）为溶剂，转速100 r/min，2h时检查崩解情况，并立即弃去盐酸溶液加入pH=7.6（人工肠液）的磷酸盐缓冲液，继续测定；在5，10，20，30，45min时各取溶出液6mL，并及时补充新介质6mL。滤过，取滤液2mL，置50 mL容量瓶中，稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法，在263nm波长处测定吸光度。结果见图1。试验结果表明，在0.1mol/L盐酸溶液中搅拌2h后微丸仍保持圆整，微丸在其中的释放度小于10％，而在pH=7.6缓冲液中45 min累积释放度（Q）大于90％。体外释放结果表明，该微丸具有结肠控释的特点。

图1 微丸在pH=7.6缓冲液中的累积释放度

3 讨论

多次预试验结果表明，盐酸小檗碱与微晶纤维素的比例会影响微丸在缓冲溶液中的崩解与释放。曾考察了盐酸小檗碱与微晶纤维素分别为1∶3，1∶5，1∶1，5∶1，2∶1，3∶1时的具体影响。为增强微丸的可塑性与圆整度，在初拟处方中，试图增加微晶纤维素的比重，但对比不同处方的崩解时间，结果在盐酸小檗碱与微晶纤维素比例为2∶1时，崩解时间最短。为改善崩解问题，在处方中又加入了适量羧甲基淀粉钠，将崩解时限控制在5min之内。

为准确模拟胃肠道环境，实现微丸结肠定位的目的，在体外释放度试验中，依次测试了3批包衣微丸（批号分别为20110301，20110302，20110303）在0.1mol/L盐酸溶液以及pH=6.8，pH=7.0，pH=7.2，pH=7.4，pH=7.6的缓冲溶液中的崩解释放情况。结果所得微丸在pH=7.6的缓冲液中45 min累积释放度大于90％；在其他溶液环境中，微丸经一定时间的搅拌后均保持圆整，且累积释放度小于10％。

口服结肠定位给药系统是指用适当的方法，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物，发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统。普通口服制剂药物在胃和小肠释放、吸收，但对结肠局部疾病由于在到达结肠时药物已经被吸收或降解，不能在病灶部位达到治疗所需血药浓度。采用结肠定位给药技术将激素、抗感染等药物直接运送到回盲肠部位，可大大提高结肠炎、结肠癌、结肠性肠虫病等结肠疾病的治疗效果。

[1]李 波，朱维良，陈凯先.小檗碱及其衍生物的研究进展[J].药学学报，2008，43（8）：773－787.

[2]刘 欣，薛红梅，王建明，等.盐酸小檗碱结肠定位包衣片的制备工艺和体外释放研究[J].世界科技研究与发展，2008，30（3）：347－351.

[3]孙红武，欧阳五庆.盐酸小檗碱纳米乳的制备及其理化性质研究[J].中草药，2007，38（10）：1 476－1 480.

[4]苏春梅，杨 红，梁翠茵，等.盐酸小檗碱脂质体制备工艺研究[J].中国药业，2009，18（21）：41－42.

[5]陆 彬.药物新剂型与新技术[M].北京：人民卫生出版社，1998：281－282.