甲状腺癌内科治疗新进展

韩灿灿 胡万宁

(河北联合大学研究生院，①附属人民医院 河北唐山 063000)

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤［1］。其主要组织学类型有:乳头状癌、滤泡性癌、髓样癌和未分化癌。有研究表明，甲状腺癌占头颈部恶性肿瘤的5.11%［2］，占全身恶性肿瘤的0.22% ～ 1.0%［3］，近年来发病率呈逐年增加趋势［4，5］，尤以 35～50 岁女性多见［6］。

随着对肿瘤分子生物学、分子细胞学和遗传学的认识，对细胞信号转导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部癌基因和抑癌基因的相互作用已越来越清楚。王杰军［7］等提出恶性肿瘤转移相关机制包括:肿瘤遗传异质性(tumor heterogeneity)、转移前生(pre-metast atic niche)、上皮间充质转化(epithelialmesenchymal transiti-on，EMT)、失巢凋亡抗体(anoikis resistant)、血管与淋巴管生成(angiogenesis and lymphangiogenesis)等，现已达成共识，并提出了加强分子靶向治疗、针对肿瘤干细胞治疗、充分利用小于扰RNA技术等临床抗肿瘤转移的治疗策略。现就靶向治疗、基因治疗及免疫治疗等在甲状腺癌治疗中的研究进展做一综述。

1 分子靶向治疗

1.1 靶向治疗 靶向治疗是应用单克隆抗体、基因、脂质体、反义寡核苷酸等特异性地作用于癌细胞生长因子受体、信号传导通路中的特定酶位点，以及癌细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点。其特异性地作用于癌细胞，不作用或很少作用于正常细胞。在杀死癌细胞的同时不杀死或极少杀伤正常细胞，同时又能极大地降低宿主毒性反应的治疗方法［8］。

传统化疗药物都具有细胞毒性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓、肝肾、消化道等正常组织和细胞带来损伤［9，10］。靶向治疗则具有特异性、针对性和有效性高，患者耐受性较好，而毒副反应相对于细胞毒药物较低等特点，在肿瘤治疗中取得了很大成功，逐步成为国内外肿瘤治疗领域的热点，并成为将癌症变为“慢性病”的生力军［11］。靶向治疗作为一项极具潜力的新方法，在头颈部恶性肿瘤治疗中的应用越来越广泛，虽然大部分的研究还停留在临床试验研究阶段，离实际的临床应用尚有一定距离，但已逐渐成为临床标准治疗的一部分。

1.2 靶向治疗药物

1.2.1 阿西替尼(Axitinib)。与正常组织相比，甲状腺癌组织中VEGF水平常有不同程度的升高。而抑制VEGFR可以选择性地以肿瘤血管为靶点抑制肿瘤的生成。辉瑞公司研发的一种口服选择性抑制剂Axitinib是VEGFR-1、-2、-3的小分子拮抗剂。Ⅰ期临床研究显示，其不良反应有高血压和口腔炎、腹泻、恶心和疲乏。Ⅱ期临床研究提示其对转移性肾细胞癌患者有效，对常规化疗耐药的晚期肾癌患者有效。最近报道其对各型甲状腺癌(包括乳头状癌、滤泡癌和髓样癌)的效果明显。本品用于甲状腺癌的开发研究现已进入Ⅲ期临床试验。在一项Ⅱ期多中心临床试验中，阿西替尼被用于进展期甲状腺癌的治疗［12］。其治疗甲状腺癌的研究正处于Ⅲ期临床研究阶段。最常见不良反应为乏力(62.5%)，高血压(43.8%)，声嘶(34.4%)，腹泻(31.0%)［13］。

MRI是评价肿瘤靶向治疗疗效的重要方法，但不能及时准确地反映肿瘤组织发生坏死的时间和程度，而这恰恰是评价肿瘤治疗是否有效的重要标准之一。邵海波等建立兔VX2肿瘤模型，利用磁共振DWI对肿瘤血管靶向治疗后肿瘤组织的坏死及复发进行监测，并与病理表现相对照，得出DWI能准确反映兔肌肉VX2肿瘤模型CA-4-P给药后肿瘤组织的动态变化，可作为理想的肿瘤血管靶向治疗监测和疗效评价手段［14］。

1.2.2 吉非替尼(gefitinib)。吉非替尼是一种表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，具有高度选择性，通过阻止EGF刺激的EGFR自动磷酸化和EGFR介导的下游信号转导而抑制肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡［15］。研究表明，EGFR在DTC中高表达常提示预后不佳。体外实验中吉非替尼可有效抑制甲状腺癌细胞系中EGFR转导的生长刺激［16］。在一项针对甲状腺癌的Ⅱ期临床试验中，27例患者服用吉非替尼(250mg，1次/d)，其中32%可见肿瘤体积缩小，12%病情稳定，5例患者甲状腺球蛋白降至基准水平的90%以下并维持3个月以上［17］。

1.2.3 范得它尼(Vandetanib，Zactima)。抗肿瘤小分子化合物类药物范得它尼，属于多激酶靶点药物，是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子TKI、EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性抑制其他的酪氨酸激酶及丝氨酸/苏氨酸激酶。RET可促进肿瘤细胞生长和存活，40%的散发性和100%的遗传性甲状腺髓样癌有RET的过表达。基于此，2006年FDA批准范得它尼用于甲状腺癌的治疗。临床前的体内实验还表明，范得它尼联合泰素或健择能更为显著地抑止肿瘤生长［18，19］。单药及与其他药物联用与治疗多种肿瘤的临床实验正在进行中。

1.2.4 舒尼替尼(通用名sunitinib，商用名sutent)。舒尼替尼是辉瑞公司开发的一种口服的多靶点EGFR-TK抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的VEGFR、PDGFR、PDGFR、kit和Flt-3。本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应，使之“饿死”，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。对甲状腺癌治疗研究仍处于二期临床研究［20］。

1.2.5 Vatalanib(PTK-787，ZK-222584)。由诺华公司和Schering AG合作开发的口服强效选择VEGFR酪氨酸激酶抑制剂Vatalanib的作用靶点为 VEGFR、PDGFR、c-Kit。该药可竞争性结合受体酪氨酸激酶ATP催化区域中的ATP结合位点，阻止酪氨酸激酶的磷酸化，阻断相应的信号转导通路。体外试验显示，其可通过下调Bcl-2和Bcl-xL的表达，诱导并促进肿瘤细胞的凋亡。体外试验提示，低浓度(nmol/L)水平的Vatalanib可抑制VEGF诱导VEGFR自身磷酸化、内皮细胞增生、迁移及存活。本品和吉西他滨联合应用可明显缩小肿瘤体积，减少淋巴结和肝脏转移，这与血循环中促血管形成因子的减少、微血管密度降低及肿瘤细胞和内皮细胞的凋亡增加有关。其主要不良反应为乏力、恶心、呕吐、腹泻、疹痒和眩晕。临床前试验提示，本品用于舌鳞状细胞癌、甲状腺癌可能有一定的效果［13］。

2 基因治疗-P53基因

研究发现，人类恶性肿瘤中至少有50%发生了P53基因改变［21］。P53和P53依赖的信号通道发现于1979年，现已成为研究的热点。P53基因包括含有大量磷酸化位点的N末端激活区、富含脯氨酸结构区、DNA中心结合区、C末端激活区和一些调节结构区。P53通过结合于一些特殊DNA序列，作为转录因子来发挥作用，可以激活或者在一定条件下抑制一些目的基因片段，这些目的基因编码的蛋白参与重要的肿瘤预防和抑制途径，比如细胞凋亡、细胞周期阻滞、DNA修复和代谢。因此P53作为分子警察间接地在细胞应激反应中发挥作用。P53基因在甲状腺癌发病机制上的重要作用，使它成为基因治疗的潜在目标。P53基因缺乏的肿瘤，其再表达有可能增强肿瘤对射线或化疗的敏感性。Narimatsu M等［22］用无控P53基因的热敏变异型转染缺乏P53基因的退行性甲状腺癌细胞族FRO，未发现抵抗化疗药物顺铂、5-氟胞嘧啶和阿霉素的敏感反应，但他们观察到在32℃时比37℃时更能抵抗离子射线。Blagosklonny MV等［23］用一种编码为无控P53基因的腺病毒，转导退行性甲状腺癌细胞族BHT-101、SW-1736和表达变异型P53基因的KAT-4，结果诱导出P53应答蛋白p21和Mdm-2以及细胞毒反应;细胞族对阿霉素更敏感，其IC50值增加了约1倍。但是此法目前仅用于离体实验，进一步的研究需证实是否对实验动物以及对患者有效。

我们在对头颈部晚期恶性肿瘤的临床治疗研究中看到了新的希望，在中国患者接受rAd-P53联合放疗的治疗后，Ⅱ、Ⅲ期临床研究表明，64%的患者完全缓解，32%的患者得到部分缓解，并且没有出现严重的不良反应［24］。

3 免疫治疗-干细胞

近年来随着肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)在肿瘤组织中分离成功，提出了肿瘤干细胞学说，为肿瘤研究提供了新的思路。CD133作为一种新的肿瘤干细胞表面标志物在多种肿瘤干细胞中表达，对肿瘤干细胞的研究具有很好的应用前景。

CD133［25］在甲状腺肿瘤干细胞中的研究近年来亦有报道，Zito等［26］通过流式细胞仪检测4种甲状腺未分化癌细胞系，发现甲状腺未分化癌细胞系ARO中CD133+亚群细胞占64%，KAT-4中占57%，而在KAT-18和FRO中没有检测出，说明其作为特征性标记物还不充分，需要结合其他标记物。Friedman等［27］通过流式细胞仪在甲状腺未分化癌细胞系中检测CD133+亚群细胞比例，ARO中为7.02%，FRO中为6.32%。OCT-4在CD33+亚群细胞中的表达是CD133的4倍，其表达与维持胚胎干细胞的多向分化潜能和增殖能力有关。

4 不足与展望

肿瘤分子靶向治疗、基因治疗及免疫治疗无疑都是目前很受重视的热点研究课题。但其仍存在一些不足:①头颈部恶性肿瘤表面特异性靶点的检测;②靶向治疗联合应用放化疗;③怎么去提高载体的转染效率等;④甲状腺肿瘤干细胞的分离与纯化;⑤怎样将肿瘤治疗过程中的不良反应降到最小。

靶向治疗提示必须找到药物赖以发挥作用的靶。但我们相信，随着各学科间技术的相互交叉渗透，将来有可能在全基因组水平确定疾病发展某个阶段肿瘤细胞对异常基因信号的依赖性，从而准确地“辨靶施治”，并在此基础上，依据肿瘤的异质性，实现“同病异治，异病同治”。

［1］吕云福，顾文彪，谢贤和.甲状腺癌相关肿瘤分子标志物研究进展［J］.国际外科学杂志，2011，38(2):92

［2］Sonkar AA，Rajamanickam S，Singh D.Papillary thyroid carcinoma:debate at rest［J］.Indian J Cancer，2010，47(2):206

［3］Moo-Young TA，Traugott AL，Moley JF.Sporadic and familial medullary thyroid carcinoma:state of the art［J］.Surg Clin Noah Am，2009，89(5):1193

［4］Sobrinho-Simoes M，Magalhaes J.Soares P.Hot topics in papillary thyroid carcinoma［J］.Int J Surg Pathol，2010，18(3 Suppl):190S

［5］干红卫，高霞，王海燕.2002～2005年金山区甲状腺癌流行病学现况分析［J］.现代预防医学，2010，37(1):154

［6］常 伟，高再荣.甲状腺癌分子影像诊断与靶向治疗研究进展［J］.国际放射医学核医学杂志，2009，33(4):218

［7］王杰军，应明真.恶性肿瘤的转移机制与治疗策略［J］.中国肿瘤生物治疗杂志，2008，4(15):305

［8］邓 凌，农晓琳.口腔颌面头颈鳞癌靶向治疗研究进展［J］.口腔颌面外科杂志，2009，19(2):145

［9］Jemal A，Murray T，Samuels A，et al.Cancer statistics 2003［J］.CA Cancer J Clin，2003，53(4):208

［10］Giordano A，Rustum Y M，Wenner CE.Cell cycle:molecular targets for diagnosis and therapy:tumor suppressor genes and cell cycle progression in cancer［J］.J Cell Biochem，1998，70(1):1

［11］李 娟，李延团，李晓明，等.分子靶向抗肿瘤药物研究进展［J］.生物科学通讯，2009，20(3):411

［12］Cohen EE，Rosen LS，Vokes EE，et al.Axitinib is an active treatment for all histologic subtypes of advanced thyroid cancer:results from a phase II study［J］.J Clin Oncol，2008，26(29):4708

［13］田 红.靶向抗肿瘤药物的研究进展［J］.世界临场药物研发前沿，2008，29(8):495

［14］邵海波，徐 克，周 玮，等.磁共振弥散加权成像动态监测肿瘤血管靶向治疗的疗效［J］.中国医学影像技术，2011，27(8):457

［15］Koch CA.Molecular pathogenesis of MEN2-associated tumors［J］.Fam Cancer，2005，4(1):3

［16］Nobuhara Y，Onoda N，Yamashita Y，et al.Efficacy of epidermal growth factor receptor-targeted molecular therapy in an aplastic thyroid cancer cell lines［J］.Br J Cancer，2005，92(6):1110

［17］Pennell NA，Daniels GH，Haddad RI，et al.A phase II study of gefitinib in patients with advanced thyroid cancer［J］.Thyroid，2008，18(3):317

［18］〛Ciardiello F，Caputo R，Damiano V，et al.Antitumor effects of ZD6474，a small molecule vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，with additional activity against epidermal growth factor receptor tyrosine kinase［J］.Clin Cancer Res，2003，9:1546

［19］Bruns CJ，Kohl G，Guba M，et al.Antiangiogenic and antitumor activity of a novel vascular endothelial growth factor receptor-2 tyorsine kinase inhibitor ZD6474 in a metastatic human pancreatic tumor model［J］.Anticancer Drugs，2007，18(5):569

［20］石小鹏，缪珊，吴振宇，等.分子靶向的小分子抗肿瘤药物的临床合理应用［J］.中国药房，2011，22(14):1318

［21］Ecke TH，Schlechte HH，Schiemenz K，et al.TP53 gene mutations in prostate cancer progression［J］.Anticancer Res，2010，30(5):1579

［22］Narimatsu M，Nagayama Y，Akino K，et a1.Therapeutic usefulness of wild-type P53 gene introduction in a P53-null anaplastic thyroid carcinoma cell line［J］.J Clin Endocrinol Melab，1998，83(10):3668

［23］Blagosklonny MV，Giannakokou P，Wojtowics M，et a1.Effects of P53-expressing adenovirus on the chemosensitivity and differentiation of anaplastic thyroid cancer cells［J］.J Clin Endocrinol Metab，1998，83(8):2516

［24］〛Peng Z.Current status of gendicine in China:recombinant human Ad-P53 agent for treatment of cancers［J］.Hum Gene Ther，2005，16(9):1016

［25］徐晓波，刘文勇.甲状腺癌CD133表型研究进展［J］.临床和实验医学杂志，2011，10(6):466

［26］Zito G，Richiusa P，Bommarito A，et al.In vitro identification and characterization of CD133(pos)cancer stem-like cells in anaplastic thyroid carcinoma cell lines［J］.PLoS One，2008，3(10):e3544

［27］Friedman S，Lu M，Schultz A，et al.CD133+anaplastic thyroid cancer cells initiate tumors in immunodeficient mice and are regulated by thyrotropin［J］.PLoS One，2009，4(4):e5395