糖尿病神经病变及神经性疼痛的治疗进展

邱 轩（综述），刘宽芝（审校）

（河北医科大学第三医院内分泌科，河北石家庄 050051）

·综 述·

糖尿病神经病变及神经性疼痛的治疗进展

邱 轩（综述），刘宽芝*（审校）

（河北医科大学第三医院内分泌科，河北石家庄 050051）

糖尿病神经病变；治疗；综述文献

糖尿病神经病变是严重影响人类健康的疾病之一，其引发的神经性疼痛严重影响患者的生活质量。目前对该并发症的治疗基于以下3个方面：①基础疾病治疗；②基于发病机制的治疗；③对症治疗。糖尿病神经病变是多种发病机制共同作用的结果，应根据不同的发病机制提供不同的药物治疗，其中α-硫辛酸、依帕司他已经得到了广泛应用，度洛西汀和普瑞巴林已进入临床试验阶段。然而糖尿病慢性神经性疼痛的药物治疗依然是困扰医生的难题之一。本文就糖尿病神经病变及神经性疼痛的治疗进展综述如下。

1 流行病学

糖尿病神经病变在世界范围内广泛流行，但是由于检测手段和诊断标准的不同，各地报道的患病率也存在着很大的差异。泰国2型糖尿病患者中，糖尿病神经病变的患病率高达37.2%［1］。丹麦的2型糖尿病患者中，震动阈值或是轻触觉出现异常的患者比例高达34.8%［2］。在英国，21%糖尿病患者存在糖尿病神经病变［3］。我国到城镇医院门诊就诊的2型糖尿病患者中，糖尿病周围神经病变的患病率为17.2%，其中只有大约32%糖尿病患者接受过糖尿病周围神经病变的相关检查［4］。而在上海，30岁以上2型糖尿病患者中，糖尿病周围神经病变的患病率更是高达61.8%［5］。由此可见，我国糖尿病周围神经病变的患病率较高，但是接受相关检查的比例却非常低。

2 发病机制

多项研究结果表明糖尿病神经病变的发生是多机制的，这些发病机制不是彼此独立的，而是相互影响的。

2.1 多元醇通路过度激活：持续的高血糖使得多元醇通路活性增强，造成山梨醇的大量积累，内渗压增高，神经纤维水肿、坏死。高糖的竞争性抑制使细胞内肌醇减少，同时伴有Na+-K+-ATP酶活性下降，导致神经纤维结构破坏，功能受损。

2.2 氧化应激损伤：活性氧的产生、核转录因子κB、p38促分裂原活化蛋白激酶和NH末端Jun激酶/应激激活蛋白激酶的异常激活诱发神经内膜微血管缺失，从而引发神经纤维缺血缺氧。

2.3 神经营养作用缺失：神经营养作用的缺失导致神经营养因子的表达减少和缺失，如神经生长因子、神经营养因子3、胰岛素样生长因子、雪旺细胞以及轴突运输的改变。

2.4 神经血供不足：微血管病变导致神经低灌注，同时血管活性因子一氧化氮的耗竭以及平滑肌对其敏感性的下降也导致了神经细胞缺血缺氧。

2.5 非酶促糖基化影响：蛋白质的非酶促糖基化引起糖基化终末产物的积累，导致动脉粥样硬化和平滑肌细胞增生。神经鞘蛋白和微管蛋白糖化增加，破坏髓鞘完整性。非酶促糖基化还会引起具有神经分泌和轴索传导功能的微管系统结构和功能的变化。

2.6 自身免疫损伤：糖尿病患者血清中存在着抗神经组织的抗体，高血糖引起神经血管屏障破坏，神经组织产生自身免疫性损伤。

3 临床表现

1998年，欧洲糖尿病研究协会将糖尿病神经病变定义为在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能不全的症状或体征。

糖尿病神经病变的症状包括疼痛、无力、共济失调、走路不稳、跌倒、心动过速、便秘腹泻、嗳气、恶心、出汗异常等。其原因包括感觉神经受损、运动神经受损和自主神经受损。感觉神经受损通常较为严重，最常见的症状为疼痛，包括灼烧样疼痛、电击样疼痛、针扎样疼痛以及患者各种不同的体验和描述。疼痛往往在夜晚加重，而且多出现在足部及下肢，当疼痛出现在踝部以上甚至到达膝部时，手部往往也会受到累及。在一些患者的病情进展过程中，疼痛可能得到一定程度的缓解或者完全消失。疼痛的缓解可能和代谢的突然改变、疼痛时间或者糖尿病病程较短、体质量的减轻以及一些重要感觉的丧失有关。

糖尿病周围神经病变的体征通常呈对称性分布，多由肢体远端向近端逐渐发展。越长的下肢轴突越容易受到损害（长度相关性分布）。神经感觉的变化包括本体感觉、痛觉和温度觉的缺失，这些变化增加了创伤、感染和足部溃疡的危险性。另外，震动觉的缺失使得患者跌倒的危险性增加15倍。踝反射通常会减弱或者消失，有时膝腱反射也会消失。肌肉萎缩一般发生在足部，严重者也可能累及手部。一些运动体征的变化有时呈非对称性分布，影响糖尿病周围神经病变的诊断。走路不稳的糖尿病神经病变患者物理检查通常表现昂白试验阳性，踵趾步态及单脚站立能力的减弱。自主神经受累也通常出现在肢体远端，查体可以发现皮温的改变和足部胼胝。

4 诊 断

糖尿病神经病变累及部位广泛，诊断的方法、手段各异。有些可通过病史及临床表现来诊断，有些需要电生理辅助检查方法方能诊断，有些还需要排除其他原因引起的神经病变诊断才能成立。因此，提出以下项目进行综合分析：①必须有糖尿病证据；②神经病变的症状（如麻木、疼痛、针刺感及走路不稳等）和体征（踝反射异常、针刺痛觉异常、振动觉异常、压力觉异常等）；③糖尿病神经病变相关辅助检查，如神经传导功能检查、定量感觉检查、神经活检术等，可作为独立诊断糖尿病周围神经病变的标准；④排除其他原因引起的神经损伤。

5 治 疗

5.1 基础疾病治疗：研究［6］表明在1型糖尿病患者中，通过强化降糖6.5年，使糖尿病控制的终末阶段和并发症发生推迟了至少8年。血糖控制不佳会导致糖尿病痛性神经病变的发生，也有证据表明血糖升高会促进糖尿病神经病变的发展。而且糖尿病痛性神经病变的疼痛程度与血糖波动有一定的相关性。因此，应严格控制血糖，而且不仅满足于糖化血红蛋白值达标，而是要使糖尿病患者尽快达到正常平稳的血糖控制目标。即将控制血糖作为治疗糖尿病神经病变的第一步，同时不能忽视强化降糖治疗带来的体质量增长及低血糖风险。

5.2 基于发病机制的治疗：糖尿病神经病变是多种发病机制共同作用的结果，应基于不同的发病机制选择不同的治疗方法。

5.2.1 醛糖还原酶抑制剂：此类药物通过抑制醛糖还原酶活性，减少山梨醇和果糖在周围神经组织的沉积，恢复Na+-K+-ATP酶活性，延缓糖尿病神经病变的发展。依帕司他是一种已经正式上市并且广泛应用于临床的醛糖还原酶抑制剂。Hotta等［7］通过一项为期3年的随机对照试验研究证明依帕司他能有效延缓糖尿病神经病变的发展，改善相关症状，提高患者的生活质量。雷尼司他和非达司他均处于试验阶段，展现了很好的前景和潜在价值。

5.2.2 抗氧化药物：此类药物通过抑制神经内氧化应激状态，增加神经组织内Na+-K+-ATP酶活性，改善神经细胞缺血缺氧状态，加快神经传导速度，从而改善糖尿病神经病变的症状。硫辛酸是一种强有力的抗氧化剂，可以清除自由基，螯合金属离子，再生其他抗氧化剂。研究［8］表明每天口服600mg的α-硫辛酸治疗5周可以减轻糖尿病周围神经病变的主要症状，包括有临床意义的疼痛、自主神经感觉以及麻木。临床和预后的相关研究显示了此药物的安全性和有效性。也有研究［9］表明α-硫辛酸和过氧化物歧化酶2种有效的抗氧化剂联合使用可以缓解糖尿病神经病变患者的疼痛症状，改善神经传导速度、神经电信号参数等客观指标。

5.2.3 营养神经药物：甲钴胺是甲基化的维生素B12。在外周神经中，它比维生素B12含量更高，可直接转运入神经细胞内，并通过甲基化作用，刺激轴浆蛋白质及卵磷脂的合成，修复髓鞘，使轴突受损区域再生，加快神经传导速度。时红波［10］通过一项为期4周的随机对照试验证明将甲钴胺500μg加入生理盐水250mL中静脉滴注，1次/d，可显著改善糖尿病周围神经病变的症状和肌电图检查的相关指标。

5.2.4 改善循环药物：主要有血管扩张药如血管紧张素转化酶抑制剂、前列腺素E1及其类似物、前列环素衍生物、α肾上腺素能受体阻滞剂、胆碱能受体阻断药等；抑制血小板聚集药物如阿司匹林、塞氯匹定、西洛他唑；活血化瘀类中药等。

5.2.5 其他：包括蛋白激酶C抑制剂、神经节苷脂、亚麻酸、免疫抑制剂、小牛血去蛋白提取物等。小剂量联合药物治疗的试验性研究表明，药物之间的相互影响产生协同作用，强化药物功效。因此，能够产生协同效应的药物联合应用可以作为治疗糖尿病神经病变的方案。

5.3 对症治疗：糖尿病神经病变引起的疼痛对生活质量产生重要的影响，尤其是对睡眠和娱乐产生严重干扰。然而，疼痛治疗效果的衡量尺度很难确定，并且简单的镇痛药不足以控制疼痛。一项关于治疗神经性疼痛的调查［11］表明，有效的治疗只占有一小部分，其中抑郁药40%、抗惊厥药35%、阿片类药物30%、简单的镇痛药18%。最佳治疗方案应该是在有效性和安全性之间达到一个平衡点。与糖尿病神经病变的对因治疗方案不同，对症治疗只是缓解疼痛，而不能改善根本性的神经病变。

5.3.1 抗抑郁药：三环类抗抑郁药可以用来治疗糖尿病神经性疼痛，然而因为相对高的不良事件发生率和一些禁忌证，其应用受到限制。新近的研究热点集中在血清素和去甲肾上腺素的双重选择性抑制剂上，如度洛西汀和文拉法辛。研究［12］表明，每天服用60mg或者120mg度洛西汀可以有效缓解糖尿病周围神经病变引起的疼痛。度洛西汀最常见的不良反应是恶心、嗜睡、头晕、便秘、口干以及食欲减退。这些不良事件往往是轻微或者中等强度的，而且通常是短暂的。服用度洛西汀不会影响血糖控制，也不会增加心血管事件危险性。文拉法辛也是一种安全性和耐受性都得到肯定的止痛药物，其止痛效果在治疗的第二周表现明显［13］。

5.3.2 钙离子通道调节剂：加巴喷丁的镇痛机制尚未完全明确，对电压门控钙离子通道α2δ-1亚单位的调节作用可能是其主要作用机制。一项为期8周的研究［14］发现，60%使用加巴喷丁的患者疼痛症状得到了中等程度的缓解，而安慰剂组疼痛缓解率只有33%。头晕和嗜睡是最常见的不良反应，发生频率小于24%。普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸的结构衍生物，其作为配体与钙离子通道的α2δ亚单位结合，减少钙离子依赖的兴奋性神经递质释放，从而缓解疼痛。Devi等［15］通过一项为期12周的随机对照试验研究发现，与加巴喷丁和度洛西汀相比，服用普瑞巴林可以更加显著的缓解糖尿病神经病变引起的疼痛，改善睡眠质量。服用普瑞巴林最常见的不良反应是嗜睡、头晕、面部水肿、周围性水肿和体质量增加，但是这些症状发生率较低，且均是轻微或者中等程度的，患者一般可以耐受［16］。

5.3.3 钠离子通道阻滞剂：虽然观察性研究［17］表明卡马西平治疗糖尿病神经病变的临床疗效明显，但是由于临床对照研究证据不足，因此不推荐使用卡马西平治疗。其他抗惊厥药像奥卡西平、托吡酯和拉莫三嗪均在临床试验阶段表现出潜在的应用价值，但其有效性和安全性尚待进一步研究证实。

5.3.4 阿片类：弱阿片类药物曲马多可以有效缓解糖尿病周围神经病变引起的疼痛，严重的疼痛常需要羟考酮等强阿片类药物才能控制。治疗过程中，阿片类药物的依赖性和耐受性往往难以避免。曲马多和对乙酰氨基酚联合应用对糖尿病神经性疼痛的镇痛效果与加巴喷丁相当［18］。加巴喷丁和吗啡联合治疗与单药治疗相比，最大耐受剂量明显降低，并且治疗效果有所提高，这表明了2种药物之间存在相互影响［19］。因此，在确保患者不反对标准治疗、规律检测、适当的剂量调整以及适当的不良反应处理的基础上，可以选择阿片类药物并且联合其他药物治疗痛性糖尿病神经病变。

5.4 非药物治疗：目前，尚无针对痛性糖尿病神经病变的切实满意的药物治疗方法，一些学者尝试了采用非药物治疗手段，如心理支持治疗、经皮电神经刺激治疗和一些物理方法治疗痛性糖尿病神经病变。有效的非药物治疗方法可帮助提高药物治疗的疗效。电针刺疗法联合甲钴胺穴位注射可以显著缓解糖尿病神经性疼痛，增加神经传导速度，作用优于单纯应用甲钴胺［20］。电针疗法联合黄芪注射液穴位注射可以改善糖尿病周围神经病变患者的临床症状和体征，提高患者的生活质量［21］。电磁神经刺激疗法可以显著缓解疼痛，同时增加触觉敏感度，降低振动觉阈值，加快运动神经传导速度。糖尿病电脑治疗仪能加快远端对称性多发性神经病变患者的神经传导速度，而且使患者四肢麻木、疼痛、倦怠乏力、神疲懒言、异常出汗等临床表现明显改善。非对照试验研究发现红外照射可以减轻神经病变的症状和体征，但在增加糖尿病周围神经病变患者的感觉能力方面，红外照射效果不明显。因此，还需要进一步研究以评估红外照射对糖尿病神经病变的治疗作用。

6 结 论

近年来，关于糖尿病神经病变的治疗在对照试验研究方面已经取得了长足进步，但在药物治疗方面尚未取得突破性进展。一些新药已经在二期试验阶段展现出很好的前景，尚待三期试验来证实其有效性和安全性。目前关于药物长期止痛效果和联合用药的研究不多。药物的联合应用有望在缓解疼痛、改善生活质量的同时，减慢根本性神经病变的发展，尚待进一步研究。

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（本文编辑：刘斯静）

R587.1

A

1007-3205（2012）11-1351-04

2012-03-12；

2012-06-08

邱轩（1987-），女，河北景县人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事糖尿病慢性并发症发病机制研究。

*通讯作者。E-mail：liu-kuanzhi@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.11.049