左卡尼汀的临床应用进展

唐克建

(天津市宝坻区人民医院 天津宝坻 301800)

卡尼汀(carnitine)于1905年由两位俄国科学家在肌肉提取物中首次被发现［1］，其化学名为3－羟基－4－三甲氨基丁酸，有左旋和右旋两种存在形式，但仅左旋体具有生物活性(L－carnitine)，亦称为左旋肉碱。左卡尼汀是一种广泛存在于机体组织内的特殊氨基酸，是哺乳动物能量代谢必需的体内天然物质，其主要功能是协助细胞中的长链脂肪酰辅酶A穿过线粒体内膜而进入线粒体基质内进行β氧化而产生能量，与机体的器官、组织代谢密切相关［2］。随着对其药理作用研究的不断进展，左卡尼汀在临床上的应用也日趋广泛，本文对近年来各相关学科对左卡尼汀的临床应用结合文献综述如下。

1 左卡尼汀的药理作用

左卡尼汀(L－carnitine)是哺乳动物能量代谢的体内天然物质，由赖氨酸在肝脏合成，对细胞能量的产生和转运起重要作用。大部分生物体都具有合成左卡尼汀的能力，哺乳动物主要在肝、肾和大脑中合成，心脏和骨骼肌中含量高，大部分以游离状态存在，仅少数为酰基化状态，其主要功能是促进脂质代谢。在缺血、缺氧时，心肌细胞卡尼汀含量减少，导致细胞内长链脂肪酰辅酶A堆积，脂肪酸β氧化障碍，腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高。堆积的脂酰辅酶A可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。及时补充左卡尼汀，可使堆积的脂酰辅酶A进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核转位酶的抑制，使心脏重新以脂肪酸氧化为主，心肌细胞内能量代谢得以恢复。左卡尼汀通过线粒体外膜上的卡尼汀脂酰转移酶Ⅰ和内膜内侧的卡尼汀脂酰转移酶Ⅱ作用，使脂酰辅酶A在线粒体酶的作用下进行β氧化。左卡尼汀转运脂肪进入线粒体的同时，又将β氧化的产物乙酰基运出线粒体，减少乙酰基在线粒体中与游离脂酰辅酶A的结合，从而提高线粒体中脂酰辅酶A的水平，有利于脂肪的进一步分解。左卡尼汀能调节乙酰辅酶A/脂酰辅酶A的比值，从而激活丙酮酸脱氢酶复合体的活性，促进葡萄糖的代谢。当缺乏卡尼汀时，临床上可出现肌张力减退、肌溶解、肌痉挛、胰岛素抵抗、心律失常等。

2 临床应用

2.1 心血管疾病 人类心肌细胞的主要能量来源为脂肪代谢，约占60%～80%。补充左卡尼汀可通过促进心肌细胞内脂肪酸的氧化分解，为心脏提供更充足的能量，具有心肌保护作用。另外还具有直接正性肌力、扩张冠脉、改善血流动力学等作用。因此可以改善心功能，减少心绞痛发作，从而降低急性心肌梗死患者的病死率。

2.1.1 心绞痛。心绞痛的发作主要是由于心肌急剧的、短暂的缺血、缺氧所引发的临床综合征。其发病原因为冠状动脉粥样硬化使血管狭窄或阻塞，或(和)冠状动脉功能性改变导致心肌缺血缺氧或坏死。左卡尼汀通过促进心肌细胞利用脂肪进行供能，并参与某些药物的解毒作用，能保护缺血心肌，改善心肌能量代谢，增强心肌收缩力，并最大限度地恢复心脏机械功能，为细胞抗心绞痛药物，对稳定型及不稳定型心绞痛均具有良好的治疗作用［3，4］。

2.1.2 心肌梗死。毛毳颖等［5］将76例心肌梗死合并心源性休克患者随机分为两组，两组常规治疗相同。治疗组加用左卡尼汀3g/d静滴，疗程14d，结果显示治疗组疗效明显优于对照组(P＜0.05)，左卡尼汀对缺血－再灌注心肌细胞发挥保护效应，对稳定心肌细胞膜、挽救濒临坏死的心肌细胞、防止心肌坏死面积的进一步扩大发挥了作用，使急性心肌梗死患者的疗程症状有所减轻，病死率显著降低，预后得到了改善。

2.1.3 心力衰竭。心肌细胞能量代谢失调是慢性心力衰竭的病理机制之一，减少过度的心肌能量消耗和改善心肌能量代谢可改善心衰预后。刘补尚等［6］将临床确诊的慢性心力衰竭患者60例随机分为对照组30例和左卡尼汀组30例。对照组应用现代心衰标准化的药物治疗方案，左卡尼汀组在心衰的标准化药物治疗基础上加用左卡尼汀2g/d，连续静脉注射14d，治疗结束后比较每组患者治疗前后心率、血压、心功能分级(NYHA)、脑钠尿肽(BNP)浓度和6min最大步行距离的变化及两组间的变化差异。结果显示左卡尼汀组治疗前后心率减慢，NYHA分级改善，全血BNP浓度降低，6min最大步行距离提高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。与对照组相比，左卡尼汀治疗组NYHA分级、BNP、6min最大步行距离均有进一步改善。提示慢性心力衰竭标准化药物治疗方案基础上加用左卡尼汀能进一步提高慢性心衰患者心功能，增加运动耐量和改善预后。

2.1.4 急性病毒性心肌炎。病毒性心肌炎是多种病毒感染引起的心肌实质或间质的炎症，表现为细胞炎性浸润、变性坏死或间质水肿，伴有明显的心肌代谢障碍和心功能改变。心肌炎时能量代谢紊乱，纠正心肌细胞能量代谢失衡是治疗心肌炎的有效途径之一。龚正等［7］选择病毒性心肌炎急性期患者68例，按照入院顺序分为两组:对照组34例给予黄芪注射液、维生素C等常规药物治疗;观察组34例在常规药物治疗的基础上加用左卡尼汀。结果显示，观察组临床治愈率为70.6%，对照组为47.0%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05);观察组左室射血分数较对照组显著改善(P＜0.05)。刘麦叶［8］应用左卡尼汀和川芎嗪治疗小儿病毒性心肌炎的研究结果显示，应用左卡尼汀的观察组总有效率为94.2%，而对照组总有效率为74.2%，两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。说明左卡尼汀参与心肌脂肪代谢过程，改善心肌能量代谢，发挥保护受损心肌的作用，能明显提高治疗病毒性心肌炎的临床疗效。

2.2 肾脏疾病

2.2.1 肾性贫血。肾性贫血是由多种机制所致，促红细胞生成素(EPO)分泌的相对或绝对不足以及红细胞寿命的缩短是慢性肾衰竭肾性贫血的主要原因，左卡尼汀的缺乏是红细胞寿命缩短的主要原因之一，且与EPO抵抗及血液透析患者的营养不良有关。左卡尼汀可以维护细胞膜的稳定性，与EPO联用治疗肾性贫血可以改善慢性肾病患者EPO的治疗效果，提高EPO的疗效，可以减少 EPO 的用量［9，10］。

2.2.2 急性肾功能衰竭。龙涛［11］将急性肾功能衰竭患者82例随机分为治疗组和对照组，其中治疗组42例，对照组40例。对照组给予常规治疗;治疗组在常规治疗基础上加用左卡尼汀，疗程7d。结果显示，两组的血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、24h尿量变化经治疗后均有好转，与治疗前比较，差异有统计学意义(P ＜0.05);治疗组治疗后优于对照组(P ＜0.05);同时，治疗组治疗后在少尿总时间、少尿持续时间及尿蛋白恢复时间方面均较对照组明显缩短。差异有统计学意义(P＜0.05)，说明在常规治疗急性肾功能衰竭基础上加用左卡尼汀，可有效改善肾功能，促进肾功能恢复，对于急性肾功能衰竭患者具有重要的治疗价值。

2.2.3 血液透析相关性低血压。血液透析相关性低血压(IDH)是血液透析最常见急性并发症之一，发生率约30% ～40%，患者常出现肌肉痉挛、头昏、乏力、恶心、呕吐甚至昏迷症状，严重影响了透析的充分性及患者的生活质量。维持性血透患者因摄入减少、肾脏合成能力下降及透析清除，普遍存在肉碱缺乏。肉碱缺乏可使脂酰辅酶A得不到氧化，引起心肌细胞内脂肪酸积聚，对细胞功能产生毒副作用，并导致细胞内能量缺乏，从而使心脏功能下降，而心功能减弱和低血压呈一定的相关性。通过补充左卡尼汀，可改善心肌细胞的能量供应，从而改善心脏功能，减少低血压的发生。罗燕萍［12］将18例反复发生透析相关性低血压的维持性血液透析患者使用空白对照、低温透析、左卡尼汀以及联合左卡尼汀和低温透析4种方式治疗，通过自身前后对照研究，比较血压、临床低血压相关症状、透析相关性低血压发生次数及低血压干预次数。结果4组患者透析前血压差异无统计学意义(P＞0.05)，透析中3个治疗组的最低血压均显著高于对照组(P＜0.001或0.01或0.05)，治疗组透析后血压高于对照组。透析相关性低血压发生次数及透析相关性低血压干预次数在3个治疗组均显著低于对照组(P均＜0.05)，联合治疗组最低血压明显高于左卡尼汀组和低温透析组(P均＜0.05)，未发现透析患者原有心脏病症状的恶化，表明左卡尼汀和低温透析可显著降低透析相关性低血压发生率，改善透析相关性低血压相关症状，两者联用可进一步提高疗效，无明显不良反应。

2.2.4 改善腹膜透析患者的营养状况。持续性不卧床腹膜透析(CAPD)是治疗终末期肾功能衰竭(CRF)的有效手段之一。目前随着腹膜透析操作技术的改进，以往最突出的感染问题日渐减少，而营养不良问题却明显突出，它不仅影响透析患者的生活质量，而且也是合并症增加的一个重要因素。肉碱缺乏是引起CAPD患者营养不良的一个重要因素。持续不卧床腹膜透析患者体内肉碱缺乏已经证实。由于肉碱缺乏，可引起体内脂肪酸积聚，对细胞功能产生不良反应，并导致细胞内能量缺乏，出现贫血和营养不良等各种临床症状，患者表现为精神不振、食欲差、透析后疲乏无力、肌肉痉挛等。补充左卡尼汀可改善腹膜透析患者肉碱缺乏的相关并发症，改善患者的营养状态［13，14］。

2.3 糖尿病

2.3.1 糖尿病肾病。糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症，同时也是终末期肾病的重要原因，而糖尿病代谢紊乱如高脂血症，是造成蛋白尿的重要环节，同时也造成肾脏的不可逆损害。孙晔萍等［15］将30例早期糖尿病肾病患者随机分为两组，对照组予以常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用左卡尼汀2.0g/d，连续应用14d，结果治疗组24h尿蛋白及白蛋白排泄率明显降低(P＜0.05)。提示在糖尿病肾病的早期阶段，左卡尼汀可以通过调节脂类代谢，改善糖尿病患者的脂肪代谢紊乱而起到保护糖尿病患者肾脏的功能，对早期的糖尿病肾病的治疗有确切的疗效。

2.3.2 糖尿病足。李丽疆等［16］将48例确诊为糖尿病足的患者随机分为西药常规治疗组(常规组)和左卡尼汀综合治疗组(左卡尼汀组)，结合下肢动脉彩色多普勒、血液流变学及溃疡愈合状况评价临床疗效。结果发现两组患者治疗后上述指标均有不同程度的改善，左卡尼汀组较常规组治疗后下肢动脉血流明显加快(P ＜0.01);血液黏度明显下降(P ＜0.01);足部症状明显缓解，表明左卡尼汀能够明显改善糖尿病足血运及局部营养代谢状况。

2.4 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝(NAFL)现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康。左卡尼汀参与脂肪酸的氧化，可将长链脂肪酸从胞浆转运入线粒体内膜，进行β氧化，加强过氧化物酶的氧化，产生ATP供能，使脂肪利用增加，从而减少肝脏的脂质沉积。同时，左卡尼汀可以保持线粒体内乙酰辅酶A/辅酶A的比值稳定，减轻高浓度乙酰基对细胞的毒化作用，从而减轻肝细胞的损伤［17］。崔岚等［18］应用左卡尼汀治疗非酒精性脂肪肝79例，显效64例(81.0%)，有效9例(11.4%)，总有效率 92.4%，无效 6 例(7.6%)，效果明显优于非诺贝特。患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ－谷氨酰转移酶(GGT)和总胆固醇(Tc)均有不同程度下降，表明补充外源性左卡尼汀可以为肝细胞修复和再生提供所需要的能量，减轻肝脏脂肪变性，改善肝功能。

2.5 减轻蒽环类化疗药物所致的心脏毒性 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性包括急性心肌损伤和慢性心功能所害。范毅敏等［19］将60例具有蒽环类抗肿瘤药物所致心脏毒性表现的白血病或非霍奇金淋巴瘤患儿分为治疗组及对照组，各30例，治疗组予左卡尼汀50mg/(kg﹒d)治疗，对照组予常规治疗(大剂量维生素C、维生素E、泛癸利酮)，两组疗程均为14d。结果发现与治疗前比较，两组治疗后的心肌酶水平均明显下降(P＜0.01)，治疗组治疗后的心电图及肌钙蛋白Ⅰ异常的改善情况亦优于对照组。顾汉民等［20］将48例使用紫杉醇药物的肿瘤患者随机分为两组，观察组予以左卡尼汀治疗，对照组予以常规治疗，观察组心律失常发生率和肌酸激酶同工酶明显降低(P＜0.05)，心率变异性时域及频域指标分析较对照组明显升高(P＜0.05)，说明对于紫杉醇引起的心脏毒性，左卡尼汀对其改善程度较常规治疗明显。

2.6 男性不育症 少弱精子症是男性不育的一个重要病因，多种因素可导致其发生。近年来研究发现左卡尼汀在附睾内浓度是血清的上千倍，为人体肉碱含量最高的器官，参与了精子的运动和成熟过程。在附睾中生成的精子没有运动和受精能力，必须在附睾中发育成熟。附睾精子主要依靠长链脂肪酸和磷脂在线粒体内β氧化供能，左卡尼汀作为脂肪酸代谢的重要辅助因子，参与精子的能量代谢，为精子运动提供能量，另外，左卡尼汀不仅参与精子能量代谢，还可以对抗活性氧(ROS)所致的氧化损伤［21］，ROS产生过多引起的氧化应激可能导致男性不育。左卡尼汀作为一种有效的抗氧化物质，可阻止ROS产生，清除自由基［22］，保护精子细胞免遭氧化损伤，可明显改善患者的精子活力。王亚轩等［23］选择男性少弱精子症患者103例，将其随机分为三组，A组为左卡尼汀及他莫昔芬联合治疗组;B组为左卡尼汀治疗组;C组为他莫昔芬治疗组。治疗前及治疗后3个月时对所有病例均进行患者精液参数分析，同时了解配偶妊娠率及不良反应发生情况。结果:与治疗前相比，A组患者治疗后精子密度及前向运动精子百分率均明显提高(P＜0.01);B组患者治疗后前向运动精子百分率明显提高(P＜0.01)，精子密度虽有一定提高，但差异无统计学意义(P＞0.05);C组患者治疗后精子密度明显提高(P＜0.01)，但前向运动精子百分率与治疗前相比差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗3个月后女方妊娠者A组明显高于B组和C组，治疗期间所有患者均未见明显不良反应。提示左卡尼汀可明显提高精子的前向运动能力，用于少弱精子症患者的治疗，安全有效。

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