脂肪型脂肪酸结合蛋白与非脂质代谢性疾病

汪建平，王丹丹（综述），张连珊（审校）

（河北医科大学第一医院中医科，河北石家庄 050017）

·综 述·

脂肪型脂肪酸结合蛋白与非脂质代谢性疾病

汪建平，王丹丹（综述），张连珊（审校）

（河北医科大学第一医院中医科，河北石家庄 050017）

代谢疾病；脂肪酸结合蛋白质类；综述文献

脂肪酸结合蛋白（fatty acid-binding proteins，FABPs）是一族相对分子质量为14 000～16 000的蛋白质，存在于多种哺乳动物的多种组织中，目前已证实9种不同的FABPs，分别是肝脏型FABP（LFABP或FABP1）、肠型FABP（I-FABP或FABP2）、心脏型FABP（H-FABP或FABP3）、脂肪细胞型FABP（A-FABP或FABP4）、表皮型FABP（EFABP或FABP5）、回肠型FABP（IL-FABP或FABP6）、脑型FABP（B-FABP或FABP7）、髓磷脂型FABP（M-FABP或FABP8）和睾丸型FABP（TFABP或FABP9）。其中FABP4因其显著的生物学功能，是FABPs家族中最具特征性的亚型［1］。调节糖脂质代谢是FABP4的主要功能，因此FABP4在代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化等脂质代谢性疾病的发生发展过程中起重要作用，并有可能作为预测这些疾病的生物标记物。随着研究的深入，发现FABP4在某些炎症、肿瘤和遗传性疾病等一些非脂质代谢性疾病的发生中起着重要作用。

1 FABP4的结构和分布

FABP4基因编码序列在不同物种间具有较高相似性。人FABP4基因定位于8q21染色体，大鼠和小鼠FABP4基因分别定位于第2q23染色体和第3号染色体［2］。所有物种FABP4基因均含有4个外显子和3个内含子［3］。长链脂肪酸、胰岛素和过氧化物酶增殖因子活性受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）激动剂可诱导FABP4的表达［4］。PPARγ的DNA结合区位于FABP4启动子区域，长链脂肪酸与PPARγ的结合物可在此区域结合从而控制FABP4基因表达［5］。FABP4蛋白由134个氨基酸组成，具有2个α螺旋和1个β折叠结构，以螺旋-卷曲-螺旋的结构域作为帽子覆盖顶部［6］。其氨基酸序列N末端的1/3侧链在构象形成和配体转移中具有重要作用［3］。FABP4与脂肪酸分子甲基结合并限制脂肪酸分子移动的重要功能单位是1个由α螺旋、βCF片层所组成的“开口”结构。FABP4特异性人工合成抑制剂是BMS309403［7］。它可与FABP4内部的脂肪酸结合口袋相结合，从而竞争性抑制其与脂肪酸的结合。利用荧光探针1-苯氨基萘-8-磺酸测得BMS309403对FABP4的抑制常数小于2nmol/L（棕榈酸对FABP4为336nmol/L、油酸对FABP4为185nmol/L），对H-FABP的抑制常数为250nmol/L，对E-FABP的抑制常数为350nmol/L。X射线衍射晶体分析法显示BMS309403对FABP4的亲和性和选择性均高于其他FABPs［8］，证实BMS309403对FABP4具有靶向专一性［7］。

FABP4分布广泛，除脂肪细胞和巨噬细胞外，在mRNA水平，成年大鼠心脏、肾脏、肺脏、脾脏、附睾和子宫有较高表达；大脑皮质、小脑、骨髓、睾丸、卵巢次之；视网膜和平滑肌未见其表达［2］。在蛋白水平，成年小鼠心肌、骨骼肌、胰腺、肾小管周围、肺脏大气道旁的毛细血管和小静脉内皮细胞、肝静脉属支内皮细胞有表达［9］。在人成熟胎盘组织的三级和一些次级绒毛的血管内皮细胞有FABP4表达。免疫组织化学和免疫电镜发现小鼠闭锁窦状卵泡的颗粒细胞表达FABP4［10］；支气管上皮细胞和树突状细胞也有表达［11］。

2 FABP4与呼吸系统疾病

哮喘是一种慢性炎性疾病，以气道高反应性、组织重构、气流受阻为特征。多数哮喘伴有气道免疫病理学改变，包括辅助性T细胞2（Th2）、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和杯状细胞增生。Th2细胞因子白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、白细胞介素-9（interleukin-9，IL-9）和白细胞介素-13（interleukin-13，IL-13）激发和促进哮喘的发病。Shum等［11］报道经Th2细胞因子IL-4激发的人支气管上皮细胞表达FABP4。IL-4和IL-13使FABP4 mRNA在1h内的表达增加，在12～48h FABP4 mRNA表达最强。经IL-4和IL-13的刺激同样可增加FABP4蛋白表达。在过敏性气道炎症的小鼠模型中发现，支气管上皮细胞FABP4蛋白高表达。用卵白蛋白致敏和空气过敏源激发FABP4+/+和FABP4-/-小鼠，发现FABP4-/-小鼠支气管肺泡灌洗液中嗜酸性细胞、中性粒细胞、IL-5、IL-13明显少于FABP4+/+小鼠，且致敏的FABP4-/-小鼠的支气管周围和血管周围的炎症比FABP4+/+小鼠显著减轻，证明FABP4可能参与过敏性气道炎症。

虽然一些PPARγ激动剂可上调脂肪细胞和巨噬细胞中FABP4的表达，但PPARγ激动剂罗格列酮对人支气管上皮细胞FABP4 mRNA表达并无影响。IL-4和肿瘤坏死因子-α干预可使STAT6+/+（信号传导蛋白和转录激活物6，signal transducers and activators of transcription）小鼠气道上皮细胞中FABP4的表达增强，而STAT6-/-小鼠气道上皮细胞中FABP4的表达无改变，说明活化的STAT6可使FABP4基因转录增强。FABP4在脂肪细胞和被细胞因子刺激的人支气管上皮细胞中的表达是通过不同的信号途径调节的，提示FABP4在代谢和免疫系统中可能具有不同的功能。

树突状细胞（dendritic cells，DC）是惟一能活化初始T细胞的抗原提呈细胞。其中髓样DC（meyloid dendritic cells，MDC）来源于单核细胞，可高表达FABP4，而单核细胞FABP4表达很少，说明FABP4可能参与MDC分化过程［12］。Rolph等［12］的研究发现，野生型小鼠DC在脂多糖（lipopdysaccharides，LPS）刺激下15min内核因子抑制蛋白（inhibit kappa B，IκB）开始降解，到60min IκB水平下降了80%～90%。FABP4-/-小鼠DC 15min内IκB没有降解，60min IκB水平下降＜50%。因为LPS刺激可活化IκB激酶导致IκB被磷酸化和降解，从而使核因子-κB（nuclear kappa B，NF-κB）二聚体迁移到细胞核，导致转录活化发挥调节炎症和免疫作用。因此，认为通过敲除FABP4基因，可以降低IκB降解水平，抑制NF-κB活性，减少细胞因子和炎性介质的生成。FABP4在炎性疾病中的作用表明FABP4调节炎症是其又一生物学特性。

Bhushan等［13］用ELISA法检测了309例5～8岁儿童晨血FABP4水平，发现患有阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea，OSA）者无论肥胖与非肥胖患儿晨血FABP4水平均明显高于非OSA儿童；晨血FABP4水平与体质量指数呈明显正相关。

3 FABP4与妇产科疾病

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的发病与遗传、慢性炎症、肥胖和机体内分泌紊乱均有一定关系，流行病学调查证实，PCOS患者发生2型糖尿病及心血管疾病的风险性亦明显增加。Hu等［14］对29例PCOS患者及14例正常人的对照研究发现，PCOS患者血清FABP4水平明显高于正常人对照组，其血清FABP水平与血清睾丸酮水平和体质量指数呈正相关。提示FABP4的升高可能与PCOS患者的高雄激素血症及肥胖有关，FABP4可能参与了PCOS的血脂代谢紊乱以及远期心血管疾病的发生。

免疫组织化学检测结果显示，胎儿生长迟缓和妊娠期糖尿病胎盘的胎儿面血管内皮细胞FABP4表达高于妊娠高血压和正常孕妇胎盘的胎儿面血管内皮细胞；而妊娠期高血压患者与正常孕妇间FABP4的表达差异不大；在胎儿生长迟缓组、妊娠期糖尿病组和妊娠期高血压组的胎盘母体面间充质和胎盘绒毛毛细血管中，FABP4表达都高于正常组；而各组胎盘胎儿面的间充质中FABP4的表达并无较大差异。胎儿生长迟缓组和妊娠糖尿病组胎盘FABP4 mRNA表达水平明显高于正常组［15］。FABP4在胎盘的高表达提示胎儿和母体脂解作用的增加，葡萄糖代谢受影响，血糖升高。高水平FABP4表达还可能促进PPARγ激活，进而调节葡萄糖和脂肪的代谢水平，造成胎儿发育异常。因为子痫前期和妊娠期糖尿病患者血清FABP4水平明显高于正常对照组［16-18］。

4 FABP4与肿瘤

FABP家族其他亚型与肿瘤的关系已有一些报道，认为可以作为肿瘤的标记物，如FABP1在人乳腺癌的侵袭、转移和播散过程中起着关键作用［19］；FABP3在胃癌组织中的高表达与胃癌的侵袭、转移及预后有关［20］；脑星型胶质细胞瘤FABP7表达与肿瘤局部的浸润和复发有关［21］；在结肠肿瘤的腺瘤期，FABP1表达缺失［22］。FABP4与肿瘤的研究相对较少，多集中在泌尿生殖系统肿瘤。用FABP4转染DU145前列腺癌细胞后DU145细胞生长受到抑制，而过量FABP4可导致DU145细胞发生凋亡［23］。卫超等［24］应用免疫组织化学技术对43例膀胱癌组织和9例正常膀胱组织标本的研究发现，FABP4在癌组织中的表达明显低于正常组织，并且FABP4的表达与癌的分级、分期呈负相关。细胞学研究［25］表明PPARα、β、γ的激动剂均可上调T24细胞（低分化人膀胱癌细胞系）FABP4mRNA和蛋白表达；而只有PPARβ激动剂可上调TR4细胞（高分化乳头瘤细胞系）FABP4mRNA表达；FABP4mRNA在膀胱癌组织中的表达随着肿瘤恶性程度和分期的升高而表达缺失，因此认为FABP4是膀胱癌的抑癌基因，PPAR激动剂可增加FABP4表达，延缓膀胱癌进展，因而为膀胱癌的治疗提供了新靶点。

综上所述，FABP4表达广泛，不仅表达于脂肪细胞和巨噬细胞，还表达于全身多数脏器微血管内皮细胞及其他细胞如支气管上皮细胞等，这种分布的广泛性提示其功能可能具有多样性。虽然已证实FABP4在代谢性综合征、糖尿病、动脉粥样硬化等代谢性疾病和哮喘等炎症的发生发展过程中起重要作用，但FABP4参与代谢性和非代谢性疾病的具体机制尚有待进一步研究。

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（本文编辑：赵丽洁）

R589

A

1007-3205（2012）03-0360-04

2011-06-17；

2011-08-04

河北省自然科学基金（C2010000477）；河北省留学人员科技活动资助项目

汪建平（1961-），男，辽宁锦州人，河北医科大学第一医院副主任医师，医学学士，从事中西医结合内科疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.03.048