2- 甲基 -5- 硝基咪唑合成工艺研究及应用

2012-04-01蔡绍安韦炳双

化工技术与开发 2012年11期

蔡绍安，韦炳双

（广西易多收生物科技有限公司河池化工厂，广西河池 547001）

2- 甲基-5- 硝基咪唑除用于治疗滴虫、阿米巴病及兰氏贾第鞭毛虫病外，还广泛用于抗厌氧菌感染。1962年Shinn偶然发现甲硝唑对厌氧菌具有强大的杀菌作用。1985年版《中国药典》收载甲硝唑主要用于抗阿米巴，抗滴虫及抗厌氧菌感染。甲硝唑能选择性地进入原虫体（包括滴虫、阿米巴、梨形鞭毛虫、结肠小袋纤毛虫等）及厌氧菌体内，干扰细菌的生长繁殖，导致细胞死亡。2- 甲基-5- 硝基咪唑在工业上也是合成医药原料药甲硝唑（MTZ）、塞克硝唑及兽药达美素的重要中间体，而MTZ被世界卫生组织推荐为抗厌氧菌的首选药物，被我国列为基本药物之一，同时也用于化学合成的硝基咪唑类药物，是一种重要的有机精细化工中间体。

正因为用途广泛，2- 甲基-5- 硝基咪唑的合成方法已被广泛研究，工业上大多采用2- 甲基咪唑作原料，在浓硫酸介质中，于高温下滴加浓硝酸进行硝化反应而得，分子式C4H5N3O2，相对分子质量127.10，外观为浅白色结晶体，熔点252~254℃，难溶于水。由于该物质存在4位和5位硝基异构体，因此严格应称为2- 甲基-5（4）- 硝基咪唑，为甲硝唑合成的起始原料。

1 合成方法

2- 甲基-5- 硝基咪唑的合成方法是由2- 甲基咪唑经硝化反应而得[1]，将硫酸、2- 甲基咪唑、硫酸钠先后投入反应锅中，搅拌加热，于150~160℃滴加硝酸，完毕继续反应1h，降温至140℃以下，加水后用氨水调节pH 至3.5~4，析出结晶，过滤，水洗至中性，烘干，得产品。由于该法的收率低，硝化反应产生的氮氧化物对环境造成污染，因此近年来对工艺做了较多的改进。值得注意的是，滴加硝酸的反应温度是个很敏感的控制指标，控制不好易产生爆沸，甚至会产生爆炸。

1.1 改进工艺条件及原料

石启增，夏四清[2]在140~145℃时先加一半的硝酸进行硝化，浓缩脱水后，再将剩余的一半硝酸加入进行硝化，优点在于反应温度低，反应条件平稳，有利于操作及安全，用酸量少。张焱等[3]先投入浓硫酸，在110℃下投入2- 甲基咪唑和添加剂，立即加硝酸，利用反应釜内放出的热量，平稳而迅速地升温至135~145℃，而不需专门的加热装置，同时缩短了反应时间，反应温度容易控制，反应平和。杨世昕[4]先将2- 甲基咪唑制成2- 甲基咪唑硝酸盐，再采用发烟硫酸（游离SO3＞15%）作原料，按原料配比及反应温度进行硝化，收率稳定在80%以上。沙耀武[5]通过加入5%尿素和50%硫酸铵作为助剂，消除了反应产生的氮氧化物，在硝化过程中先将硝酸与原料混合，在120~130℃滴加硫酸，加毕升温至140℃反应1h，补加硝硫混酸，收率90.7%，产品含量99.5%。

1.2 一锅法

杨艺虹等[6]采用“一勺烩”合成工艺，用原料乙二醛、乙醛、氨水经环合反应得2- 甲基咪唑，不用分离，经浓缩后直接加入硫酸，再加入硝酸尿（由硝酸、尿素、水制成），升温后滴加硝酸（温度约120℃）进行硝化得产品，收率（以乙二醛计）78%。韦文业等[7]以乙二醛为起始原料，与乙醛、氨水经环合反应得2-甲基咪唑，在同一反应器中直接进行硝化反应，温度140~145℃，得 2- 甲基-5- 硝基咪唑，收率 80%。李五元[8]直接用乙醛为起始原料，用硝酸氧化得乙二醛，不分离乙二醛，直接与乙醛混合，同碳酸氢铵反应得2- 甲基咪唑，不分离中间体2- 甲基咪唑，直接与硫酸、硝酸、尿素溶液进行硝化反应，“一锅煮”合成2- 甲基 -5- 硝基咪唑，总收率达44%，其中以乙二醛计的收率为75.5%。