聚天冬氨酸生产技术研究进展

吴 飞

（铜陵化工集团有机化工有限责任公司，安徽 铜陵 244003）

聚天冬氨酸（Polyaspartic acid，PASP）属于聚氨基酸中的一类。聚天冬氨酸因其结构主链上的肽键易受微生物、真菌等作用而断裂，最终降解产物是对环境无害的氨、二氧化碳和水。因此，聚天冬氨酸是生物降解性好的环境友好型化学品。在工业高度发达的今天，环境问题越来越引起人们的重视，聚天冬氨酸的合成与应用备受世界各国的关注。

聚天冬氨酸可以改变钙盐的晶体结构，是一种优良的阻垢分散剂，可用于循环冷却水系统、锅炉及油气田水处理[1~2]；聚天冬氨酸具有良好的降粘作用[3]和缓蚀作用[4~5]；还可作为肥料增效剂，能促进植物生长[6]；它还具有优良的保湿性能，可用于日用化妆品和保健用品的制造[7]；聚天冬氨酸可用于制备高吸水树脂[8]；另外，由聚天冬氨酸制备的给药载体材料已被广泛地应用于计划生育、抗肿瘤等药物上[9]。因此，聚天冬氨酸用途广泛，市场容量很大，它的生产和使用必将带来巨大的经济效益和社会效益。

1 生产方法

聚天冬氨酸的合成路径主要分为3个步骤：（1）由原料合成中间体聚琥珀亚酰胺（polysuccinimide，PSI）；（2）PSI水解制取聚天冬氨酸盐；（3）聚天冬氨酸盐的分离与纯化。其中，中间体聚琥珀酰亚胺的合成是最关键的步骤。根据所用原料的不同PSI的合成方法可分为2大类，一是以L- 天冬氨酸为原料直接进行热缩聚合；二是以马来酸（酐）或富马酸为原料，与氨气、氨水、铵盐或有机胺类化合物反应生成马来酰亚胺，再进行聚合。

1.1 以L- 天冬氨酸为原料

以L- 天冬氨酸为原料在有催化剂或无催化剂的条件下生产PASP，有固相缩聚（无溶剂）和液相缩聚（有溶剂）2种生产工艺，其合成路线如图1所示。

图1 以天冬氨酸为原料合成聚天冬氨酸路线

1.1.1 L- 天冬氨酸固相缩聚法

以L- 天冬氨酸为原料，在有或没有催化剂的条件下进行热缩聚。可采用螺杆式压出机、捏合机、反应釜、聚四氟乙烯盘等反应器，反应温度为150~350℃，最佳反应温度为220~280℃。当PSI聚合过程中产生的水量全部移走时冷却反应混合物，再将催化剂水洗除去即可。

催化剂的加入，可降低反应所需的温度和反应时间，节约能量。可选的催化剂有磷酸、硫酸氢钠、有机膦酸、磷酸二氢钠、硫酸、对甲基苯磺酸、焦硫酸盐、硼酸、盐酸等。总体催化效果磷酸最好，硫酸氢钠次之。

1.1.2 L- 天冬氨酸液相缩聚法

将L- 天冬氨酸与有机溶剂混合，加热到140~260℃，反应时间为1~5h。反应过程中需不断搅拌以防止固体凝固，同时不溶于有机溶剂的水可通过蒸馏移出。制得的固体产物通过传统的过滤方法可从反应溶剂中分离出来。

溶剂的加入显著改善了反应体系的传热、传质环境，降低了反应所需温度，有效提高了产品质量。溶剂可选择7~14个碳原子的高沸点烷醇，如庚醇、辛醇、异癸醇、正癸醇、十三烷醇、十四烷醇以及它们的混合物等。由于异癸醇的沸腾范围和易分离性，可作为首选的溶剂。也可以从含有10~20个碳原子的高沸点烷烃中选取，如癸烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷等。此外，苯、环丁砜及其混合物也可作为该过程的溶剂。由于过程中无溶剂损耗，因此溶剂可循环使用。

1.2 马来酸酐法

以马来酸酐为原料生产PASP，其合成路线与天冬氨酸法相比多了一步中间产物马来酸/富马酸铵盐、马来酰亚胺的生成，其合成路线[10]如图2所示。

图2 以马来酸酐为原料合成聚天冬氨酸路线

1.2.1 以马来酸酐、氨水为原料的固相缩聚法

马来酸酐在50~55℃下加水溶解，当温度升至75℃左右时，缓慢滴加氨水溶液，直至n(氨)∶n(马来酸酐)=1~1.5；将生成的马来酸铵盐抽真空干燥，得到马来酸铵盐晶体，再维持体系温度110~120℃持续1h以彻底除去晶体中的水分；之后在真空状况下升温至162~193℃反应4h，得到中间产物PSI；将PSI加碱水解，即可得到重均分子量约1000~4000的产物PASP。

该工艺开辟了以马来酸酐为原料制备PASP的新路线，显著降低了原料成本，具有重大意义，但其缺点也较明显。首先，氨水滴加过程中，氨的挥发损失比较多，造成了原料的浪费和环境污染；其次，聚合前的除水过程需要消耗大量能量，生产成本增加；最重要的是该生产过程需要经过熔融相，工业生产不易控制，同时也会带来副产水不易脱除等问题。

1.2.2 以马来酸酐、氨基化合物为原料的固相缩聚法

马来酸/富马酸与无机铵盐在双螺杆挤出机中混合2~20min，再升温至160~220℃进行熔融化反应，生成PSI；将PSI在50~70℃碱性条件下水解转化为相应的盐；喷雾干燥获得PASP细粉。其中氨基化合物可以是尿素、氨基甲酸、脲基铵盐、碳酸铵、硫酸铵等。氨基化合物的种类和用量对PASP重均分子量影响较大，一般选择碳酸铵，比例控制在1∶1.2左右。

该过程避开了马来酸/富马酸铵盐生成过程中水的参与，节约了过程能耗；同时由于在一定温度下铵盐热分解释放出的氨很容易被马来酸吸收，也可提高氨的利用效率。但该过程仍无法解决反应过程中出现高粘阶段，易产生泡沫等问题。

1.2.3 以马来酸酐、氨水为原料的液相缩聚法

马来酸（酐）或富马酸与氨溶解于溶剂中，在130~300℃温度下，搅拌反应5~300min，可制得PSI。有2种方法可得到PASP：一是蒸发溶剂，再进行NaOH水解得到聚天冬氨酸钠盐；二是将反应混合物用水稀释，滤出PSI，再进行NaOH水解得到聚天冬氨酸钠盐。为了确保反应在液体环境或低粘度条件下进行，最佳选择为n（溶剂）：n（马来酸酐）=1.3~2.2，反应压力为 0.5~4MPa。

其中，溶剂可选择水、含醇基的有机溶剂或极性非质子有机溶剂。优选醇类溶剂有单官能团的伯醇、仲醇、叔醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇等。优选极性非质子溶剂有N- 甲基甲酰胺、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、二甲亚砜等。

1.3 分析比较

从反应介质方面比较，固相聚合设备简单、操作方便，但体系传热效率低，过程控制较为困难，反应过程中生产的水在高粘度环境中不易逸出，导致反应过程中不可避免地有泡沫产生，并且最终产物分子量不高。液相聚合可有效改善反应体系的传热效率，降低反应温度和时间，节约能耗，但同时也存在聚合溶解性弱，化学和热稳定性差、聚合方法不可控等问题。

从原料方面比较，以马来酸(酐)为原料制取的聚天冬氨酸，相对分子质量较小，一般在800~15000，而且产率偏低，温度高时容易导致产品颜色变深，产品的阻垢能力和分散能力较强，但在高分子吸水材料及化妆品等方面效果欠佳，该路线合成的产物主要用于植物生长促进剂、分散剂和水处理剂等方面。以L- 天冬氨酸作原料制取的聚天门冬氨酸，其相对分子质量较大，从800~500000，用途十分广泛，是日用化学品中理想的中间原料。对于相对分子质量相近的产品，以L- 天冬氨酸为原料制取的聚天冬氨酸的生物降解性较好。

总之，不同的合成路线决定着聚天冬氨酸的分子量和分子结构，从而决定产品的性质和使用性能。最终使用何种路线，需考虑原料优势、产品定位、市场前景等各方面综合因素而决定，如对于高分子吸水材料、日用化学品及其他一些特殊用途的产品而言，以L- 天冬氨酸为原料的工艺路线较具优势。

2 技术进展

1961年，Kovacs等[11]首次报道了真空条件下加热L- 天冬氨酸到200℃反应120h或加热萘反应100h制备PSI的反应过程。

1973年，Neri等[12]报道了使用大量85%磷酸作为催化剂和溶剂，减压下进行L- 天冬氨酸的热缩聚得到高分子量（大约20000~30000）PSI的方法。这种合成方法的缺点是从反应混合物中分离出PSI有点困难，因为残存的磷酸很难除去。

1978年，Etsuo Kokufuta等[13]对Kovacs报道的反应过程进行了详细描述，并提出该过程的最佳反应温度为163~218℃，最高转化率为68%，聚合物的分子量随着反应时间的延长而增加。

20世纪80年代，Wheeler教授与Larry等人开始着手研究聚天冬氨酸工业化制造技术。进入20世纪90年代，其研制与应用开发变得十分热门。美国Donlar公司以Larry P.Koskan[14~17]为首的研究团队，对以天冬氨酸为原料制备PASP的过程进行了细致、全面的研究，发表了一系列专利详细阐述了在该领域的研究成果。于1996年建成了一套1.8万t·a-1的生产装置，率先实现了工业规模的生产。该公司荣获当年美国“绿色化学品总统挑战奖”。

1994年，Bayer公司 Gunther Boehmke等[18]用马来酸酐和氨水在有增溶剂的条件下在130~135℃下反应4h得到分子量在2000~4000的PASP。增溶剂的目的是增强马来酸铵盐在熔融态聚合物中的溶解度，其本身并不是溶剂。该方法是固相聚合向液相聚合思路转变的过渡路线，具有重要意义。

1997年，Tomida等[19~21]考察了各种有机溶剂和酸催化剂对天冬氨酸的热缩聚的影响，发现使用1,3,5- 三甲基苯和环丁砜作为混合溶剂，少量的磷酸作为催化剂，得到比较满意的结果，转化率可达90%以上，产物分子量大约60000~70000。

1998年，Matthias等[22]报道了采用盐酸作催化剂。研究发现，采用盐酸作为催化剂同样可以大大缩短反应时间，同时还可避免磷酸的后续分离。但该专利中未见具体的反应器设计与后续报道，可能由于盐酸具有较强的腐蚀性，对设备的要求较高。

2000年，Nakato等[23]在双螺杆挤出机上，以磷酸为催化剂进行天冬氨酸本体热缩聚制备PSI的工业化连续生产的尝试，转化率高达99%。

2003年，黄君礼等[24]以马来酐或富马酸为主要原料，加入氨水或尿素或铵盐溶液，以（915±50）MHz或（2450±50）MHz的微波频率辐射，合成聚琥珀酰亚胺，再进一步水解可生成分子量分布为500~50000的聚天冬氨酸。该方法采用微波辐射加热，与传统的加热技术相比合成速率较快，产率高，产品性能稳定，能耗低。

2007年，韩国爱敬日化集团[25~26]讨论了以马来酸酐为原料的液相聚合制备PASP方法中溶剂类型对反应操作的影响。该研究发现，聚合过程中泡沫产生的程度取决于溶剂的性质。采用不含活性氢的极性溶剂，可有效避免泡沫的形成，但会加剧产物的热降解，产物质量低、颜色差；采用弱极性或非极性溶剂，可抑制但不能避免泡沫的形成。

2010年，曲滨鸿[27]尝试了在离子液体体系中合成聚天冬氨酸，选用了3种离子液体AlCl3-NaCl-KCl、[Bmim]BF4、AlCl3-Et3NHCl作为反应介质，结果显示三者中AlCl3-Et3NHCl效果最佳，产品产率可达35.5%。引入离子液体代替有机溶剂作为反应介质，为聚天冬氨酸反应溶剂的选择提供了一种新的思路。

2011年，杨士林等[28]以咪唑类离子液体作为反应介质和L- 天冬氨酸混合，加温至145~158℃并保持0.5~6h得到聚琥珀酰亚胺与离子液体的混合液体；将混合液体冷却后加入去离子水使聚琥珀酰亚胺析出，聚琥珀酰亚胺洗涤后，用氢氧化钠水溶液溶解，再用盐酸调节pH值至3.0~3.5，用乙醇沉析，得到聚天冬氨酸沉淀，再经过滤干燥后得到聚天冬氨酸，产率50%~70%。

总结聚天冬氨酸生产技术的发展历程，是以提高转化率、降低反应难度和减少能耗为目标，其研究思路主要围绕催化剂和溶剂的从无到有，以及对两者的筛选和合理搭配。从目前的情况看，磷酸作为催化剂效果较佳且比较常见，适合于各种溶剂。溶剂的选择方面，先后对有机弱极性或非极性溶剂、有机极性溶剂、离子液体溶剂都有不同程度的研究。目前，以天冬氨酸为原料时，选择碳酸异丙烯酯、异癸醇或环丁砜为溶剂最佳，以马来酸（酐）为原料时，常用的溶剂有二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。

3 反应过程中的影响因素

3.1 反应温度

反应温度对产物转化率影响较大，在整个反应过程中起决定性作用。例如，天冬氨酸在204℃时反应5d，转化率只有60%，而在241℃时反应2h，转化率可达到97%；马来酐与铵类物质在150℃以下仅发生氨转移反应，生成马来酸盐和天冬氨酸及其盐的混合物，只有提高到150℃以上才会发生缩聚反应转化为聚琥珀酰亚胺。可见反应温度不仅影响转化率，而且决定着聚合反应是否发生，提高温度能够使聚合反应发生并且加快反应速度。

3.2 催化剂

在聚天冬氨酸合成过程中，催化剂可以降低反应活化能加快反应速度，缩短反应时间。德国BASF公司制取聚天冬氨酸时，在160~200℃及无催化剂条件下反应，产物完全转化所需的时间为50 h；而在相同温度下有催化剂存在时，获得相同转化率的时间仅为5 min~5 h，反应时间缩短了10倍以上。催化剂还能提高聚合物的摩尔质量，使用催化剂以后聚合物摩尔质量提高了3倍。使用催化剂可使反应在较低的温度下进行，改善产品的颜色，同时催化剂的存在还可明显改善聚天冬氨酸产品的生物降解性。

3.3 反应介质

反应介质即溶剂，根据是否加入反应介质，聚合工艺可分为液相聚合和固相聚合，前文已有阐述和比较。如果在固相中反应，反应很容易进行，但反应不均匀；如果在溶剂中反应，可以降低反应物粘度，提高传质和传热速度，使反应均匀彻底，加快反应速度，提高产率。例如，天冬氨酸在加热到188℃时开始聚合反应，加热5h，产率只有27%，而在碳酸丙烯酯介质中，聚合温度下降到165℃，且只需反应2h，产率达90%以上。使用溶剂还可以明显改善产品的颜色，但使用溶剂将增大产品分离和纯化难度，提高生产成本。

3.4 外部环境

影响聚天冬氨酸生产的外部环境主要有惰性气体保护和反应压力两方面因素。在聚天冬氨酸的合成过程中，合成反应既可以在空气条件下进行，也可以在惰性气体环境中完成。惰性气体的通入，可降低系统分压，防止反应物质在高温下氧化及结焦，同时对反应物及反应产物起到保护作用，降低产品色度，改善产品颜色。聚琥珀酰亚胺聚合过程中发生脱水反应，通入惰性气体降低环境水蒸汽分压，加速脱水进程，能使产物平均摩尔质量提高4.5%。常用的惰性气体有氮气、二氧化碳等。与常压情况相比，真空或负压条件下更有利于水分的去除，产物平均摩尔质量能提高2.5倍，产品颜色变为浅黄甚至白色。

4 结语

聚天冬氨酸是近几十年发展起来的新型绿色高分子化学品，由于其具有诸多优良性质，因而具有较强的实际应用价值和广泛的应用前景。进行聚天冬氨酸产品的研究开发必将获得可观的经济效益和巨大的社会效益。

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