唑来膦酸联合来曲唑治疗绝经后乳腺癌骨转移40例效果观察

李 阳，路 逵，柯 军(.姜堰市人民医院肿瘤科，江苏姜堰 5500;.江苏省肿瘤医院)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是女性肿瘤患者死亡的主要原因[1]。晚期常发生骨转移，产生剧烈的疼痛，严重影响患者的生活质量。2001年1月-2011年7月，我院采用唑来膦酸联合来曲唑用治疗40例绝经后乳腺癌骨转移患者，疗效较好，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 ①40例患者均为女性，年龄53-78岁、中位年龄59岁，自然绝经或人工停经时间大于半年，预计生存期大于3个月;②所有病例均经病理或细胞学检查确诊为乳腺癌，其中浸润性小叶癌10例、浸润性导管癌30例;③肿瘤原位免疫组化:雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)阳性或不明;④依靠临床表现、X线摄片、CT、MRI或经骨放射性核素计算机断层摄影(ECT)等证实有骨转移灶;⑤既往曾行手术、放疗、化疗，以及内分泌治疗。

1.2 治疗方法 来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001)2.5mg，1次/d口服;唑来膦酸(国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20041955)4mg，加入生理盐水100ml，静滴15min以上。28天为一周期。同时给予支持对症治疗;每周期复查血尿常规、肝肾功能、电解质及心电图。

1.3 疗效评价 治疗3个周期始评价疗效。

1.3.1 止痛效果:根据WHO推荐主诉疼痛分级法分级。0级，无疼痛;Ⅰ级，轻度疼痛，可耐受，不需药物止痛;Ⅱ级，疼痛不能忍受，一般镇痛药能奏效;Ⅲ级，疼痛剧烈，可伴自主神经功能紊乱，需用麻醉药物。止痛疗效标准:显效，疼痛分级标准下降2级者;有效，疼痛分级标准下降1级者;无效，疼痛分级标准无下降或上升者。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/全部病例数。

1.3.2 骨转移灶治疗效果评价:根据WHO关于转移癌疗效评价标准，采用X线片、CT、MRI或ECT检查评定骨转移病灶的治疗效果。完全缓解(CR):原有病变完全消失，持续4周以上;部分缓解(PR):溶骨性病灶部分缩小，钙化或肿瘤病变的密度减低，持续4周以上;稳定(SD):病变无明显变化;进展(PD):原有病灶扩大或有新病灶。总有效率=(CR病例数+PR病例数)/全部病例数。

1.3.3 生存质量改善评价:治疗结束半个月后采用卡氏(Karmofsky)评分[2]，较治疗前高10分为生存质量改善。

1.3.4 活动能力评价:活动能力分为4级:0级，活动自如;Ⅰ级，活动受限;Ⅱ级，活动明显受限;Ⅲ级，活动严重受限。按ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分:显效，活动能力提高2级以上;有效，活动能力提高1级;无效，活动能力未提高或减弱。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/全部病例数。

1.3.5 不良反应:严格按照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性分级标准评价。

1.4 统计处理 采用SPSS 11.3统计软件，行t检验。

2 结果

2.1 疼痛缓解情况 40例患者，疼痛由Ⅲ级降为Ⅰ级7例，Ⅱ级降为0级7例，Ⅲ级降为Ⅱ级4例，Ⅱ级降为Ⅰ级12例，Ⅰ级降为0级6例;显效14例、有效22例、无效4例，总有效率为90.00%。

2.2 骨转移灶疗效 治疗后CR 4例，PR 17例，SD 16例，PD 3例，总有效率为52.5%。

2.3 生存质量改善情况 治疗前卡氏评分为(53.42±4.26)分，治疗后为(88.16±6.83)分，治疗后的卡氏评分明显高于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明治疗后患者的生活质量显著提高。

2.4 活动能力改善情况 40例患者中，活动能力改善由Ⅲ级提高为Ⅰ级4例，Ⅱ级提高为0级10例，Ⅲ级提高为Ⅱ级3例，Ⅱ级提高为Ⅰ级5例，Ⅰ级提高为0级9例;显效14例，有效17例，无效9例，总有效率为77.50%。

2.5 不良反应 主要不良反应为发热2例、骨关节痛1例、乏力1例、肝功能轻度异常1例、头痛2例、食欲不振1例，部分患者需对症处理，但均未停药，继续用药上述不良反应无加重。40例患者未见严重不良反应。

3 讨论

骨是恶性肿瘤晚期转移最常累及的器官，乳腺癌骨转移的发生率非常高。骨转移多以溶骨性破坏为主，主要表现为骨痛、功能障碍、病理性骨折、脊椎压迫，严重影响患者的生活质量。有报道，至少25%-80%的癌症患者死后尸解发现存在骨转移，其中有近一半的患者在临床上出现疼痛甚至骨折，增加患者的死亡风险[3]。骨转移剧烈疼痛的机制可能为:①肿瘤细胞或附近炎症细胞分泌前列腺素、白介素-1、肿瘤坏死因子等致痛性介质，刺激末梢神经;②肿瘤细胞浸润至骨膜及周围软组织;③恶性肿瘤细胞和宿主细胞分泌的某些体液因子刺激破骨细胞，使溶骨过程加强，打破了骨吸收与骨形成之间的平衡，造成骨质破坏[4]。

唑来膦酸属于第三代二膦酸盐类药物，是第一个被批准用于治疗各种肿瘤骨转移相关并发症的双膦酸盐，也是目前公认的治疗骨转移的有效药物，其生物活性已被临床前试验证实是至今已发现的药物中抗骨吸收能力最强的，临床适应证为恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛及高钙血症。唑来膦酸的作用机制为:①抑制甲醛戊酸生物合成通路，抑制焦膦酸法尼脂合成酶活性，从而更有效地抑制破骨细胞对骨的破坏，诱导破骨细胞凋亡;②降低血清钙和磷的水平，增加尿钙和磷的排泄，使肿瘤相关高钙血症患者血钙恢复正常;③影响成骨细胞与破骨细胞之间信号传递，抑制破骨细胞溶骨性;④还可通过诱导细胞凋亡或抑制血管生长，直接影响肿瘤细胞生长[5]。

绝经前，雌激素主要由卵巢产生，绝经后妇女的雌激素主要由肾上腺皮质(还有脂肪、肌肉、肝脏)产生的雄激素经芳香化酶转化而来[6]。因此，对于绝经后妇女，可通过抑制芳香化酶的活性减少体内的雌激素，达到治疗乳腺癌的目的[7]。来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，可通过抑制外周和肿瘤组织中的芳香化酶，有效降低血浆雌激素水平，从而抑制肿瘤细胞的生长。

本研究结果显示，应用唑来膦酸联合来曲唑治疗绝经后乳腺癌骨转移，疼痛缓解总有效率为90.00%、骨转移病灶治疗总有效率为52.5%、活动能力改善总有效率为77.50%，患者生存质量提高，症状明显改善，疗效较好。使用过程中未发现明显不良反应，均为一过性，不需特殊处理均能恢复，且未发现对重要脏器有明显影响。综上所述，来曲唑联合唑来膦酸治疗绝经后乳腺癌骨转移有较高的有效率和安全性，不良反应轻，能很大程度的减轻病人的痛苦，值得临床推广使用。

[1]Shibuya K, Mathers CD, Boschi-Pinto C, et a1. Global and regiona estimates of cancer mortality and incidence by site: Ⅱ. results fo the global burden of disease 2000[J]. BMC Cancer, 2002, 2: 37.

[2]Karmofsky DA, Burchenal JH. The clinical evaluation o chemotherapeutic agents in cancer [A]. In: McLoad CM, ed Evaluation of chemotherapeutic agents [M]. New York: Columbi University Press, 1949. 191-205.

[3]孙燕.内科肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社，2001.784.

[4]孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[M].第5版.北京:人民卫生出版社，2007.251-289.

[5]Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized placebocontrolle trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastati prostate carcinoma [J]. J Natl Cancer Inst, 2002, 94(19): 1458-1468.

[6]刘鹏熙,唐利立.乳腺癌激素治疗研究进展[J].国外医学·生理、病理科学与临床分册，2002，22(3):305-307.

[7]徐兵河，孙燕.乳腺癌内分泌治疗新药来曲唑研究进展[J]实用癌症杂志，2005，15(3):333-335.