五积散改善胰岛素抵抗作用机制研究

周佳宁，曹佩霞

(1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210046；2.常州市中医医院，江苏 常州 213002)

五积散源于宋《太平惠民和剂局方·伤寒门》。书中云：“调中顺气，除风冷，化痰饮。治脾胃宿冷，腹胁胀痛，饮食不进及妇人血气不调，或闭不通，并宜服之。”[1]本方由麻黄、苍术、当归、枳壳、肉桂、茯苓、白芍、桔梗、半夏、陈皮、甘草等15味药组成，功能发表温中、燥湿化痰、理气活血，为消除寒、食、气、血、痰五积之剂。其临床应用广泛，涉及多个学科，但其现代药理研究却很少，查阅了近10年的文献，在妇科方面，李淑萍等[2]研究发现五积散可改善多囊卵巢综合征(PCOS)患者的胰岛素抵抗(IR)，降低血清雄激素，改善排卵。临床运用五积散发现，可有效降低体质量，减少血清三酰甘油、胆固醇等，推测其可能通过减轻体质量，减低血脂而发挥改善IR的作用。

1 肥胖与IR

肥胖者常有不同程度的IR，生化检查常有血脂紊乱的表现，根据血脂紊乱的不同基本分为4类，研究发现，仅混合型高脂血症和高三酰甘油(TG)血症者存在IR,进一步研究发现TG是IR的独立变量，两者呈正相关[3],TG与IR可互相作用，形成恶性循环。首先TG可导致IR，其机制有:高TG血症可促进TG水解为游离脂肪酸(FFA)，形成高FFA血症，而高FFA血症是引发IR的重要因素。1)它可抑制基础状态和胰岛素刺激后的组织摄取与利用葡萄糖，打破脂肪酸-葡萄糖循环平衡,造成组织对胰岛素的敏感性降低。血浆FFA水平升高增加肝糖原异生，促进基础状态胰岛素分泌并使肝清除胰岛素能力下降，造成高胰岛素血症。持续的高胰岛素血症引起组织糖原合成酶活性降低，脂肪细胞葡萄糖转移酶-4(GLUT4)由胞浆向细胞膜转移减少引起IR。2)高FFA可使胰岛素受体和活性降低，影响胰岛素的信号传导,从而导致IR。其机制可能是通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性,从而抑制胰岛素受体底物-1(IRS-1)表达及其活性，导致IR。

肥胖者因脂肪细胞肥大及数量增多，导致其分泌的脂肪因子，如瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin，APN)、抵抗素(Resistin)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、视黄醇结合蛋白4(RBP4)等表达增多或减弱，这些脂肪因子可从多种途径导致IR。

IR可加重血清FFA水平。正常情况下，胰岛素会抑制血浆脂肪三酰甘油酶(ATGL)及HLS活性降低，ATGL及HLS是脂肪分解的主要限速酶，其活性减低抑制脂肪分解，从而降低血清FFA。IR时，内脏脂肪对胰岛素不敏感，反而对糖皮质激素和儿茶酚胺等脂解激素的敏感性增强，从而使FFA增加。

故通过减少血脂水平、减少脂肪组织、减轻体质量等方法可提高胰岛素敏感性，减轻IR，从而阻止其导致的代谢综合征及多囊卵巢综合征的发生、发展。

2 五积散与调节血脂、减轻体质量

肥胖者因其临床常表现为面部油腻不净、纳呆、乏力、易困、舌苔厚腻，女性还表现为月经不调、闭经、不孕等，祖国医学认为肥胖与痰湿阻滞有密切关系，通过临床辨证并加入化痰之品常可收到良好的临床疗效。现代药理研究表明，化痰药可能通过降低血脂水平，减轻体质量，从而减轻IR。五积散为治疗寒、食、血、气、痰五积之剂。方中陈皮、枳壳、麻黄、苍术、桔梗、肉桂、茯苓对血脂均有明显影响，可通过多种途径降低血脂，减轻体质量。

2.1 减少食物中脂肪酸的吸收，促进脂肪的排泄 饮食不节,食物中摄入过多的脂肪(占总能量的50%时)，可使血浆游离脂肪酸FFA水平增高[4]。陈皮中的橙皮苷抑制胰脂酶活性增加三酰甘油从粪便中排出,从而降低血浆TG水平[5]。桔梗皂苷类能抑制脂肪酶活性，抑制脂肪吸收，从而降低血脂。还可通过增加胆固醇排泄，降低肝内胆固醇含量[6]。厚朴、苍术、陈皮可促进胃排空及肠推进功能,减少食物在胃肠中停留的时间，从而减少食物中脂肪的吸收。其中，厚朴在离体实验中对胃肠也有促进作用，而陈皮在离体实验中无促进作用，仅在整体实验中有促进胃排空和肠推进作用。推测它们的作用部位不同。

2.2 增加胰岛素敏感性，保护胰岛β细胞 IR与FFA可互相影响,故增加胰岛素敏感性，改善IR，可降低血脂水平。长期高FFA对胰岛β细胞有毒害作用，最终导致胰岛β细胞减少,血清胰岛素减少。研究发现方中某些中药有胰岛素增敏及保护胰岛β细胞的作用。

桔梗可通过增加葡萄糖载体-4-蛋白的含量,促进胰岛素的信号传导而改善胰岛素抵抗，降低肥胖大鼠血清胰岛素含量，增加胰岛素的敏感性。肉桂中的肉桂多酚类物质通过以下3个方面发挥降脂作用：1)能抑制糖原合成酶激酶3β，抑制胰岛素受体脱磷酸作用，提高胰岛素的敏感性。2)肉桂提取物具有阻止诱生型-氧化氮合酶的基因表达，继而阻止NO产物的生成，从而保护胰岛β细胞，增加血清胰岛素的含量。3)清除自由基，抗脂质过氧化。麻黄中的L-麻黄碱可使萎缩的胰岛再生，恢复分泌功能，增加血清胰岛素含量,麻黄还具有胰岛素样活性，能促进葡萄糖转化的脂肪合成，抑制脂肪分解的作用，从而发挥降脂作用。甘草黄酮可通过降低瘦素及TFN-α水平，而改善IR[7]。甘草甜素可抑制前脂肪细胞增殖和分化，促进细胞内脂肪分解，降低脂肪细胞内TG存储,发挥减肥的作用[8]，从而降低IR。

2.3 调整激素水平，减轻体质量 性激素尤其是雌激素对人体血脂的代谢已经很明确，卵巢切除的大鼠其血清雌激素较对照组有显著下降，TG明显升高，给予雌激素后可明显降低TG水平，其机制可能是提高了胰岛素的敏感性，促进了脂肪的分解。同时雌二醇能降低神经肽Y的含量，抑制食欲而调节血脂，减轻体质量[9]。另现代研究[10]发现，高泌乳素血症也可引起肥胖，其机制可能是泌乳素影响脂肪因子的释放及引起食欲增加所致。

方中当归、川芎、芍药及白术含有雌激素活性[11]，增加体内雌激素水平。临床用药发现重用白芍可降低血清泌乳素水平，而小剂量则无此作用[12]。动物实验通过芍药与甘草合用发现其降泌乳素的作用机制是通过刺激脑垂体前叶的多巴胺受体，提高受体结合力，从而抑制泌乳素的分泌[13]。

综上所述五积散可通过多种途径影响体内血脂代谢，减轻体质量，改善IR，从而防止其后续疾病的发生和发展。但本文只是通过方中单味中药来加以推测其可能的作用机制，对于其组方后所产生的化学变化及对人体的影响仍缺乏相关的研究，有待于后世学者进一步研究。

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