金属类抗癌药物的研究进展

徐新华，张国刚，王 林，杨勤玲，张毓萍

(西安交通大学 第一附属医院 肝胆外科，西安 710061)

癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一。世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300万人，发展中国家为600万人，全年预计死亡人数达900万人。化疗是治疗癌症的重要手段，20世纪60年代末，顺铂(Ⅱ)抗癌作用的发现及临床应用，开辟了金属配合物抗癌药物[1]研究的新领域。随着人们对金属配合物药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得十分广泛，取得了许多令人鼓舞的成果，成为当前和今后研究的热点。本文就不同金属类抗癌药物的研究进展进行了综述。

1 铂类抗癌药物

20世纪60年代，美国科学家Rosenberg首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从而揭开了此类构型独特的抗肿瘤药物发展的序幕。

顺铂(eisplatin)名为顺式-二氨二氯合铂(Ⅱ)，又称顺氯氨铂。最早于1844年制得，1898年分离得到顺反异构体，直到1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用，并于1969年开始应用于临床。顺铂是第一个上市的第一代铂抗癌药物。目前，它已成为广泛用于治疗睾丸癌、子宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌的化疗药物之一。该药使用的局限性是它的耐药性及剂量毒性尤其是对肾脏的损害较大。近年来，研究者们将顺铂与其它药物联合用于治疗癌症，顺铂与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌的反应率可达40%～50%或60%以上；另外，采用顺铂加5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌，总反应率达30%～50%。第二代铂类抗癌药卡铂(carboplati)及第三代铂类抗癌药草酸铂等已相继问世，赛特铂、双环铂等铂类抗癌新药也先后进入临床试验[1-4]。

中国学者杨旭清[5]在近百名科学家的共同协助下，研制出新型抗癌药物，有效地解决了影响抗癌药药效的上述难题，“双环铂”是铂类药物的第四代产品，能区别是正常细胞还是发生癌变的细胞，似“巡航导弹”一样，在人体内高度选择性杀死癌细胞，而不伤害正常的组织，副作用是顺铂的1/22。国内楼丽广与刘伟平课题组[6]合作，设计、合成和评价了一系列铂类配合物，发现了几个有开发前景的新型铂类候选药物，包括奥沙利铂的衍生物、舒铂的衍生物、羧桥双核铂配合物，这些化合物均获得了国家发明专利授权。

2 有机锡及其配合物

从1972年Brown首次发现Ph3SnO2CCH3具有抑制小鼠肿瘤生长的作用以来，人们对有机锡(IV)生物活性方面的研究越来越多。并取得了很多有意义的结果[7]。1980年Crowe等又发现有机锡配合物R2SnX2·L2(R=Me，Et，Pr，Bu，Ph；X=卤素，CNS；L=N，O配体)具有较好的抗癌活性，使得有机锡化学更是得到了快速的发展[8-9]。

Gielen M等制备了类似于卡铂类(Carboplatin)抗癌药物的二烃基锡羧酸酯，发现其具有很好的抗WiDr和抗MCF-7活性，但对抗L1210(白血病)并无活性。Gielen M等[10]还制备了取代苯甲酸三苯基锡酯Ph3SnO2CC6H2XYZ，并研究了其抗癌活性，结果发现它们的抗WiDr(结肠癌)和抗MCF-7(乳腺癌)活性均高于抗癌药物顺铂 Cisplatin，Doxorubicin和Etoposide。

3 有机锗化合物

最早报道其抗癌活性是在1927年，报道了其对肝癌、肺癌、胃癌等血管丰富部位的癌症的治疗作用。锗具有明显的抗肿瘤与消炎活性，其他还有很多类型的有机锗化合物，大多具有抗肿瘤、消炎、免疫复活和杀菌等生物效应。天然有机锗是许多药用植物的成分之一。人参等药用植物富含有机锗，具有独特的保健功能。自从1971年，日本学者浅井一彦合成了羧乙基锗倍半氧化物(GeCH2CH2COOH)203，简称Ge-132，并证实了其具有抗癌活性[11-12]，从此揭开了研究有机锗化合物，寻找高效、低毒有机锗药物的序幕。杨康林等[13]就将有机锗倍半氧化物的活性引入到常用药物分子中，制得了锗修饰胺苯砜、锗修饰卡马西林、锗修饰诺氟沙星等新型有机锗化合物，体外活性测试表明这些化合物对人体肺癌均具有一定的抗癌活性。上官国强等[14]合成了4 种含蒽醌酰胺和萘酯基团的新型有机锗化合物，用IR，1HNMR 和元素分析研究它们的结构，用MTT方法研究化合物对人白血病癌细胞(K562)的抑制作用。有机锗抗癌药物之所以能震惊医学界，主要是因为其除了具有较强的抗癌活性外，还具有较低的毒副作用。因此，开发新型有机锗抗癌药物具有重要的意义。

4 钯配合物

印度学者Puthraya KH等[15]较早系统研究近20组钯(Ⅱ)配合物Pd(bipy)(Aa)+(bipy为2，2′-联吡啶，Aa为氨基酸根)对L1210白血病细胞、P388淋巴细胞、S180肉瘤和艾氏腹水肿瘤细胞的抑制活性。Kuduk-Jaworska J等[16]报道了二氯·二(2，2′-二甲基-4-硝基)吡啶合钯(Ⅱ)或氯桥联2，2′-二甲基-4-硝基合钯(Ⅱ)双核配合物对A549、SW707、T47D、HCV29T等细胞的抑制活性。Hunter TM等[17]合成的环烷胺类配体钯(Ⅱ)配合物对艾滋病毒HIV也有较强的抑制活性。巴西达斯克鲁泽斯大学的研究人员经过13年的努力，最近成功开发出一种含有钯原子的有机化合物。动物实验表明，这种有机金属化合物能够有效地治疗癌症和防止癌细胞转移。研究人员使60只白鼠患上死亡率最高、扩散最快的一种乳腺癌后，用上述化合物对它们进行治疗，结果，80%白鼠的肿瘤缩小，有的甚至完全消失。

钯(Ⅱ)配合物对多种肿瘤细胞有抑制能力，在与相应的铂(Ⅱ)配合物活性对比上，钯(Ⅱ)与铂(Ⅱ)配合物互有高低，有些钯(Ⅱ)配合物甚至高于临床cis-DDP，这取决于配体的特异结构。钯(Ⅱ)配合物与DNA作用方式可视为“准药物分子-靶标”机制的简单模型，核苷酸或碱基等生命小分子与配合物中钯(Ⅱ)离子的共价键合位点可以更深入理解配合物抗癌机制。对癌细胞的诱导凋亡作用，是评价钯(Ⅱ)配合物抗癌活性的有效方法。因此，钯(Ⅱ)配合物可能是继抗癌铂(Ⅱ)配合物后的又一类新的潜在抗癌药物[18]。

5 钌配合物

钌配合物是非铂类金属药物中的佼佼者[19-21]，最近几十年来，研究者们普遍认为钌配合物对正常组织毒性小，容易被肿瘤组织吸收，并且对转移肿瘤有明显的效果，钌配合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一。

钌配合物特有的结构特点决定了它们有不同于顺铂的作用机制，对于过渡金属钌来说，有Ⅱ、Ⅲ、和Ⅳ等多种氧化价态，而Ru(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)的配合物普遍是六配位八面体结构，再者，钌配合物普遍的低毒性[19-21]或许由于钌和铁的相似性使得钌配合物进入体内以后极有可能模拟铁离子与血清蛋白或铁转运蛋白等生物大分子发生相互作用[22]。更重要的是，钌配合物的选择作用特性，不同的钌配合物通过不一样的选择性机理，有目的性地作用于肿瘤组织，也是钌配合物低毒高效的重要理论推测。

20世纪80年代初，Clarke研究小组对钌配合物[RuⅢ(NH3)5Cl]Cl2和cis-[RuⅢ(NH3)4Cl2]Cl进行了集中研究，而对cis-[RuⅢ(NH3)4Cl2]Cl的体内活性实验研究也表明，一定浓度下，它们对Sarcoma180肉瘤有明显地抑制作用，可以使其体积明显减小，而且对生物体有相对较小的细胞毒性[23]。

KP1019型配合物是Keppler等[24]在20世纪80年代中后期着手合成的，这类配合物的基本通式为[HL][trans2Ru(Ⅲ)L2Cl4]，其中L为含氮杂环配体[25]，它们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019于2006年完成了一期临床实验，它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中，都没有产生耐药性，也没有很严重的副作用。

近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的广泛兴趣。钌配合物的低毒性，使开发新的钌抗肿瘤药物具有十分重要的意义和广阔的应用前景。

6 铜配位化合物

早在1912年，德国就用一种由铜的氯化物和蛋黄素组成的混合物来治疗患有面部癌的病人。这一治疗的成功说明铜化合物具有抗癌功能。尹富玲等[26]报道利用二水氯化铜、2, 2′-联吡啶和去甲基斑蝥酸钠合成了桥联配体双核铜配合物，用X射线单晶衍射测定了该配合物为三斜晶系，配合物中两个铜原子呈六配位的拉长畸变八面体构型,生物活性测试表明，该配合物具有较强的体外对HL260人白血病细胞、BGC832人胃癌细胞及Bel7402人肝癌细胞这3种癌细胞系都具有比去甲基斑蝥酸钠、去甲基斑蝥酸根合桥联双含铜(Ⅱ)有更强的抑制作用。

2009年7月新华社报道，墨西哥国立自治大学(UNAM)化学系科学家研制出以金属为基础的新药，并已通过实验室和活体证明这些药具有良好的抗癌效果。这种新药取名为“Casiopeina”，它是一种铜配位化合物。动物实验显示，这种以铜为基础的药物具有抗癌效果，虽然药物在使用时表现出非常强烈的毒性，可是经过15 d治疗后它在动物体内的血液化学水平就会恢复正常。

7 钛 类

钛的化合物是人们较早研究的非铂类金属抗癌药物。Budotitane[(CH3CH2O)2(bzac)2TiⅣ] (bzac: benzoylacetonato, 4)是第一个进入临床研究的过渡金属抗肿瘤药物[27]。1979年，Kopf发现二氯二茂钛(Ⅳ)具有抗肿瘤活性[28]，现已进入Ⅱ期临床试验。它可用于胃肠癌、肾癌和乳腺癌等肿瘤的临床使用，但对脑癌和头颈部癌却无作用。Keppler在1982年首先发现二乙氧基·双(1-苯基-1,3一丁二酮)合钛(Ⅳ)(Budotitane)具有抗癌活性，于1986年在德国进入I期结肠癌的临床试验，现已完成Ⅱ期临床研究，它对腹水癌和固体肿瘤有很好的活性，在治疗结肠癌方面比5-氟尿嘧啶的疗效还要好。

目前的金属类抗癌药物虽为数众多，但真正应用于临床且效果很好的广谱抗癌药物还十分有限，并存在不同程度的毒副作用。为了合成出抗癌活性高，毒性低且没有耐药性的金属抗癌药物，人们已经开始打破传统抗癌药物顺铂结构的限制，开辟了抗癌药物研究的新领域。随着对金属配合物的抗癌机理以及其构效关系的进一步认识，人们必将合成出更多的高效低毒的金属配合物。

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