纤维蛋白原和载脂蛋白AⅠ在急性冠脉综合征中的作用

孙 雷

(大连医科大学附属第二医院急诊科，辽宁大连 116027)

纤维蛋白原和载脂蛋白AⅠ在急性冠脉综合征中的作用

孙 雷

(大连医科大学附属第二医院急诊科，辽宁大连 116027)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是临床常见的心血管急症，其发病率和死亡率都很高，它是由吸烟、高血压、代谢综合征、糖代谢异常、凝血机制异常及脂蛋白代谢障碍等多种相关危险因素相互作用而导致的一组疾病。许多临床基础实验显示，血浆纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)水平升高是冠心病的独立危险因素，而载脂蛋白AⅠ(Apolipoprotein AⅠ，ApoAⅠ)水平在调节动脉粥样硬化中也起到主要作用。本文从二者的定义、分类及病理基础等入手，旨在运用全面综合的方法从其化学分子结构，作用机制等各个方面阐述其在ACS发生、发展及预后中的重要作用。

急性冠脉综合征;血浆纤维蛋白原;载脂蛋白AⅠ

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂继发完全或不完全闭塞性血栓为病理基础的一组综合征。新的分类包括ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)，非 ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)［1］。近年来，作为严重危害人类健康的心血管疾病，ACS已越来越受到重视。经过多年的临床研究证实，ACS是由吸烟、高血压、代谢综合征、糖代谢异常、凝血机制异常及脂蛋白代谢障碍等多种相关危险因素相互作用而导致的一组疾病。而心血管代谢风险患者血脂紊乱的常见表现有:高三酰甘油(TG)、低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和小而致密的LDL颗粒数量增加，其中每一项因素均可动脉粥样硬化(AS)的风险［2］。由此可见，凝血机制异常及脂蛋白代谢障碍更为重要。许多临床基础实验显示［3］，血浆纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)水平升高是冠心病的独立危险因素［4］，而载脂蛋白AⅠ(Apolipoprotein AⅠ，ApoAⅠ)水平在调节动脉粥样硬化中也起到主要作用［5］。本文综合近几年的相关文献对血浆纤维蛋白原、载脂蛋白AⅠ的定义、发病机制、在ACS中检测的相关意义等进行综述。

1 急性冠脉综合征的定义、分类及各亚型病理基础概论

1.1 定 义

急性冠脉综合征是指由动脉粥样硬化的不稳定斑块破裂，诱发血小板聚集及血栓形成，血栓形成和自溶过程的动态不平衡过程［6］，由此导致冠脉发生完全或不完全性闭塞，而出现的一组疾病。

1.2 分 类

根据2007年 ACC/AHA将 ACS分为 STEMI，NSTEMI和UA。其中UA与NSTEMI同属于非ST段抬高性急性冠脉综合征，而STEMI则归为ST抬高性冠脉综合征。

1.3 病理基础概述

典型的ACS是由斑块纤维帽破裂所引发的。斑块出现破裂和裂隙后，血小板聚积在破溃斑块的表面(血小板粘附)，粘附的血小板填充斑块破裂处并产生聚集，而纤维蛋白原与血小板相互结合形成纤维蛋白，进一步激活凝血系统形成血栓。部分血管堵塞可产生缺血的临床症状，这种表现可延期发生，也可在静息时发生。微血栓可以堵塞并嵌在冠状动脉微血管处，引发心肌无灌流现象。血管堵塞的程度和持续时间以及有否侧支循环，决定心肌梗死发生的类型。

NSTEMI与UA相似，多数是由不稳定冠脉粥样硬化斑块破裂，伴或不伴有血管痉挛收缩，血小板血栓附着于血管壁引起不完全性阻塞，而使冠脉流量急骤下降。临床上非ST段抬高性急性冠脉综合征多数冠状动脉未完全闭塞，血栓成分是以血小板为主的“白色血栓”。而STEMI则绝大多数是在冠脉粥样硬化的基础上血栓形成，管腔完全闭塞，造成一支或者多支血管狭窄，此时侧支循环尚未建立，一旦血供急剧减少或者中断，则造成严重而持久的心肌缺血。而闭塞性血栓的主要成分是以纤维蛋白作为网架结构的“红色血栓”。由此可见，二者血栓的成分是有区别的。

2 FIB的定义、凝血机制及其与急性冠脉综合征的关系

2.1 定义、分子结构、凝血机制

纤维蛋白原是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，是纤维蛋白的前体。分子量340 000 kD，半寿期4～6 d，占血浆总蛋白质量 的 2% ～3%。FIB也是一种凝血因子，参与凝血、血小板聚集及纤溶过程，从多个侧面调节血液循环:(1)受凝血酶等因子的作用形成不可溶解的纤维蛋白多聚体;(2)与血小板膜上受体结合导致血小板聚集;(3)在凝血酶和凝血因子Ⅷ作用下，FIB形成纤维蛋白凝块，凝块在纤溶酶作用下分解，另一方面，直接纤溶酶作用下降解成X、Y、E、D等片段，早期的降解片段X、Y有抗凝血酶作用。纤维蛋白原由α、β、γ三对不同多肽链所组成，多肽链间以二硫键相连。在凝血酶作用下，α链与β链分别释放出A肽与B肽，生成纤维蛋白单体。在此过程中，由于释放了酸性多肽，负电性降低，单体易于聚合成纤维蛋白多聚体。但此时单体之间借氢键与疏水键相连，尚可溶于稀酸和尿素溶液中。进一步在Ca2+与活化的ⅩⅢ因子作用下，单体之间以共价键相连，使纤维蛋白单体相互连接形成不溶于水的纤维蛋白多聚体，并彼此交织成网，将血细胞网罗在内，形成血凝块，完成血凝过程。

2.2 FIB与ACS的关系

自从1954年在急性心肌梗死患者中观察到纤维蛋白原浓度升高后，此后大量研究证明高纤维蛋白原是心血管病发生的独立危险因素。1999年WHO即提出纤维蛋白原的增高是加重心血管疾病的危险因子，并且与冠脉事件和动脉粥样硬化程度相关［7］。FIB已不仅仅成为心血管事件(Major adverse cardiac events，MACE)的预测因子，而在其发生、发展及预后评估都成为一个极其重要的指标。

作用机制可能与下列有关:(1)在病理状态下，FIB与血小板结合力增加，血小板聚集性增强，可以融合于动脉粥样硬化斑块中，刺激平滑肌细胞增殖，从而促进冠状动脉血栓形成。有研究证实，血浆高纤维蛋白原水平可以改变粥样斑块巨噬细胞帽的渗透性，使斑块帽变薄，动脉斑块发生溃疡，易于破裂，启动了血栓形成的过程［8］。(2)纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物具有收缩血管，增加血管通透性等血管活性作用。FIB及其降解产物可能刺激平滑肌细胞增生和迁移，而在动脉粥样硬化早期就发挥作用［9］。研究发现在动脉粥样板块内除有LDL沉积外，还有FIB极其降解产物的沉积，提示在动脉粥样硬化形成过程中有脂凝间共同作用机制存在。(3)纤维蛋白原使血管内膜与脂蛋白结合，增加纤维斑块的细胞外脂质沉积，高纤维蛋白血症是动脉粥样硬化过程中炎症活动的一个标志。目前已经有研究发现，凝血异常和纤维蛋白沉积见于人类许多类型的炎症反应，并且与炎症损害的程度密切相关。随着炎症的发展，FIB可以转变为纤维蛋白，而许多病理已经发现在组织中存在纤维蛋白的沉积物，故认为FIB是促进炎性疾病进展的重要因素。同时，FIB通过血小板脂蛋白受体Ⅱb/Ⅲa与血小板结合，促进血小板聚集。血浆纤维蛋白原可以直接诱导血浆中的红细胞聚集，并使血液粘稠度增加，降低血液的流动性，加速动脉粥样硬化损伤及血栓形成。王贵荣等［10］研究结果表明，冠心病患者FIB水平高于非冠心病组，并且提示FIB水平越高，冠状动脉病变范围越广。

3 ApoAⅠ、ApoB的来源、分类、作用机制及其与急性冠脉综合征的关系

3.1 来源、生理功能及分类

载脂蛋白是脂蛋白中的蛋白质，因其与脂质结合在血浆中转运脂类的功能而命名。其除了上述功能外，还可参与酶活动的调节以及参与脂蛋白与细胞膜受体的识别和结合反应。迄今为止，已从人血浆分离出 Apo有18种之多，主要有 ApoA，B，C，D及E等5类，其中 ApoA又分为 AⅠ，AⅡ，AⅣ。ApoAⅠ主要由肝脏合成，小肠也可合成，它是高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein，HDL)的主要结构蛋白，占HDL-CHOL总蛋白的60% ～70%，髓过氧化物酶与之结合可致HDL-C氧化并丧失活性。ApoAⅠ的测定可直接反映HDL-C水平。ApoB由肝脏合成，是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)的主要结构蛋白，约占LDL-CHOL总蛋白含量的97%，ApoB的测定可直接反应LDL-CHOL的水平。

3.2 ApoAⅠ、ApoB及HDL-C、LDL-C与ACS的关系

已有临床证实，LDL-C升高和HDL-C降低是冠心病发生的重要危险因素。既然ApoAⅠ、ApoB可以直接反应二者的水平，因此它们也无可置疑的成为冠心病发生的重要危险因素。既往研究也显示，HDL的作用可能与ApoAⅠ等蛋白成份有关［11］。

HDL-C对血管保护作用机制主要有:(1)促进胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport，RCT)，RCT是将胆固醇自外周组织如泡沫细胞选择性转运至肝脏并通过胆汁分泌;HDL-C是将TC“逆转运”回肝脏的脂蛋白，它是将TC自肝脏运回周围组织的脂蛋白，两者的比例平衡才能保证组织对TC的合理使用。HDL-C的降低，使脂蛋白与胆固醇结合增多，促使LDL-C增高，引发粥样硬化形成导致冠心病。ApoAⅠ是HDL-C的主要成分，且是胆固醇酯(CE)转运蛋白的辅助因子，ApoAⅠ的含量直接决定HDL-C的转运能力，故ApoAⅠ下降，即使HDL-C水平不下降，同样可以导致“逆转录”功能障碍，发生冠心病或心肌梗死。(2)抗氧化作用;具有抗氧化等多种重要生理功能，高密度脂蛋白含有的载脂蛋白、磷脂、二乙基对硝基苯磷酸脂酶、血小板激活因子乙酰水解酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶以及清道夫受体BI、ATP结合转运子等其它蛋白成份，不仅具有螯合过渡金属离子、中断脂质氧化反应的作用，还具有摄取、转运、酶解等清除脂质氧化产物、调节抗氧化剂的作用，因而可对抗脂质氧化修饰和动脉粥样硬化的发生。(3)抗炎作用。(4)清除有害磷脂;由于HDL体积小，能穿透动脉内膜，它将沉积在里面的胆固醇等脂质斑快破碎并携带出血管壁，并修复血管内膜破损，恢复血管内皮细胞功能，从而消退动脉硬化斑快，使血管弹性得到最大程度的恢复和保护，所以被称为“抗动脉硬化因子”。(5)改善血管内皮功能;HDL抑制内皮细胞表达;HDL-C不但能够下调组织因子和选择素表达［12］，而且HDL-C能够上调NO间接降低组织因子表达减少炎症因子对内皮的损伤［13］;HDL包含的可溶性鞘内脂质调节内皮细胞的凋亡，抑制内皮细胞增殖。因此升高HDL有希望成为改善内皮细胞功能的临床治疗目标。(6)抗血栓和促纤溶作用。

最新研究表明HDL的代谢受4个因素的影响，包括卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT)、胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)、磷脂转移蛋白(PLTP)、肝脂(HL)和内皮细胞脂酶。有人将HL和内皮细胞脂酶的作用阻断，结果使血浆HDL的代谢受阻。另一个途径是CETP，遗憾的是，张运领导的试验室进行的关于CETP对HDL代谢影响的临床试验结果却是阴性的。PLTP在HDL转化中起主要作用，可提高组织对HDL的摄取率，促进成熟HDL的生成，PLTP水平升高可促使HDL水平升高。LCAT可促进HDL的转化和成熟。目前，张运等的临床基础研究主要围绕这4个方面展开。总之，HDL水平升高，AS危险降低。

流行病学显示，HDL-C与心血管疾病呈负相关，这种相关性独立于HDL-C之外。研究证明，提高HDL-C水平可延缓或预防动脉粥样硬化的发生。HDL-C水平增高1mg/dl，心血管病的危险降低2% ～3%。Duffy等［14］的研究证明ApoAⅠ缺乏的小鼠即使HDL正常，也易发生动脉粥样硬化，而通过转基因使ApoAⅠ过度表达或者通过静脉注射ApoAⅠ可显著延缓甚至逆转冠状动脉粥样硬化。Francis等［15］的研究表明将 ApoAⅠMilano(45 mg/kg)用于57例急性冠脉综合征患者，每周一次静脉注射ApoAⅠMilano与磷脂复合物(ETC-216)，5周后冠脉超声显示粥样斑块的体积显著缩小，在接受ApoAⅠMilano与磷脂复合物注射的受试体中，其血浆ApoAⅠ水平升高与ApoAⅠMilano与磷脂复合物的剂量明显相关，但其HDL-C水平没有明显变化，提示它们主要是通过促进ApoAⅠMilano介导的胆固醇逆转运作用，抑制动脉粥样硬化病变。

动脉粥样硬化的始动环节是动脉粥样硬化颗粒(AP)进入血管壁，胆固醇由载脂蛋白携带进入管壁，在中膜沉积下来，胆固醇水平并不平行于进入血管壁的颗粒水平，极低密度脂蛋白中的胆固醇并没有低密度脂蛋白危险，因为稍大体积的极低密度脂蛋白并不能像LDL那样易进入血管壁。LDL约为AP的90%，每个AP包含1分子的ApoB，因此血浆ApoB更能代表AP的数量。大量循证医学证据证实，ApoB更显著地预测了MACE的发生。

4 FIB、ApoAⅠ水平对ACS近期预后的影响意义

FIB和ApoAⅠ不仅仅是冠心病事件的重要预测因子，也同样和冠心病事件的严重程度及预后密切相关。临床有研究表明，FIB升高水平还可以影响急性心肌梗死患者的预后。据报道，死亡、再梗死、心源性休克等多见于 FIB＞4 g/L。Coppola等［16］观察92例男性心肌梗死患者并随访42个月，证实纤维蛋白原是心肌梗死病死率的独立因子。值得一提的是，ApoB也是一个不可忽视的重要指标，它的升高不仅仅是预测心血管事件最敏感而准确的检测指标之一［17］，而且更显著的预测了MACE的发生。急性冠脉综合征患者发病后24 h内ApoAⅠ、ApoB和ApoAⅠ/ApoB比值与出院后再发心血管事件具有显著的相关性。

AMI患者PCI治疗，开通罪犯血管(IRA)，恢复心肌血运，限制和缩小梗死面积，保护左室功能，降低住院病死率，改善远期预后。但即使早期开通犯罪血管，由于缺血区心肌大量坏死，心肌梗死造成的打击仍然存在，住院期间死亡的风险仍然较高。临床PCI过程使炎症因子表达水平较PCI前明显升高。研究已经证实PCI前FIB水平均与急性心肌梗死患者的预后相关。有研究发现PCI术后FIB水平是急性STEMI患者近、远期发生死亡和心脏事件的预测因子，界值划定为5.1g/L时PCI术后FIB对患者2年死亡的诊断灵敏度达到69.12%，特异度为81.16%。美国另一项研究显示，载脂蛋白AⅠ和B预测冠心病患者长期死亡率的能力与其相关脂蛋白胆固醇相当，提示检测载脂蛋白也能预测冠心病患者预后。赫尔辛基心脏研究(HHS)表明血浆HDL-C升高8%，可使心血管事件的发生率降低24%［18］，PCI虽然可以解决冠心病患者的血管狭窄问题，但动脉粥样硬化仍然在继续进展，依然有发生MACE的风险。研究表明，内皮功能障碍是各种危险因素诱发动脉粥样硬化的共同途径。LDL-C通过血管内皮进入血管壁内，被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，不断增多、融合，构成了脂质核心。由此可见，内皮损伤是动脉粥样硬化的关键因素，LDL是基本因素，而炎症反应始终贯穿始终。多项研究表明，在PCI术前、术后采用调脂药物进行干预能显著改善预后。在高密度脂蛋白(HDL)AS治疗研究(HATS)中，联合应用他汀类药物与烟酸类药物后，升高 HDL-C的同时，心血管事件的发生率32%下降至3%(P ＜0.05)［19］。

由此可见，FIB、ApoAⅠ水平与ACS的发生、发展及预后关系密切。尽管这已成为临床研究的定论，也有不少相关的报道，但将FIB、ApoAⅠ达到何种水平能明显降低ACS的发生、发展及显著降低预后心血管事件的发生?将FIB、ApoAⅠ控制在何种水平为最佳?能否具体量化?这些尚缺乏足够的证据，需大量的样本与临床研究来确定证实。

总之，对于FIB、ApoAⅠ水平异常的患者，为减少其心血管事件的发生、延缓发展及减少预后事件的出现，进行必要的临床干预是绝对必要的。

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Effect of fibrinogen and Apolipoprotein AⅠin acute coronary syndrome

SUN Lei
(Department of Emergency，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116027，China)

Abstract:Acute Coronary Syndrome is the common clinical cardiovascular emergency case.Its incidence and mortality rates are very high.This disease is caused by multiple risk interrelated factors consisting of smoking，high blood pressure，metabolic syndrome，abnormal glucose metabolism，abnormal blood coagulation mechanism and lipoprotein metabolism disorder.Many basic clinical experiments have shown，Fibrinogen level＇s rising is the independent risk factors for coronary heart disease，and Apolipoprotein AⅠlevel for regulating atherosclerosis also plays a major role.Based on the combination of definitions，classification and pathological basis of above two，using comprehensive methods in their chemical structure，mechanism and other aspects，this paper expounds the important role of ACS occurrence，development and prognosis，providing the basis for further Clinical research.

Key words:ACS;FIB;ApoAⅠ

R9

A

1671-7295(2012)05-0506-05

2011-11-06;

2012-07-03

孙 雷(1972-)，男，辽宁大连人，硕士，主治医师。E-mail:slwxh2011@yahoo.cn