雌激素在阿尔茨海默病中的神经保护作用

杨 涛，姜妙娜，贾玉红

(大连医科大学病理生理学教研室，辽宁大连 116044)

雌激素在阿尔茨海默病中的神经保护作用

杨 涛，姜妙娜，贾玉红

(大连医科大学病理生理学教研室，辽宁大连 116044)

阿尔茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病。流行病学显示老年女性更容易患病，这可能与绝经后雌激素水平陡然下降有关。近年来研究发现雌激素的神经保护作用可能与降低AD发生的危险系数有关。本文对雌激素与AD相关的神经保护机制进行综述。

雌激素;阿尔茨海默症;神经保护作用;β淀粉样蛋白

阿尔茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)是一种年龄相关的弥漫性中枢神经系统退行性疾病，病因尚不明确，可能与遗传、环境、老化等因素有关。临床表现为失语，失认，定向、计算、判断障碍，性格改变，情绪行为异常等。病理改变包括β淀粉样蛋白(Amyloidβpeptide，Aβ)聚集而形成的老年斑，tau蛋白的高度磷酸化而形成神经节纤维缠结和神经毡线，炎症相关的胶质细胞的活化，以及神经元和突触的丢失［1］。其中Aβ聚集被认为是AD发生、发展的关键因素，研究调节Aβ聚集的因子将有助于AD的防治。大量临床和流行病学证据表明，女性绝经后雌激素的陡然下降，使得女性更容易发生AD。实验证据亦显示，雌激素能显著提高神经元的活性和减少Aβ的聚集，这提示雌激素可用于预防甚至治疗 AD［2－3］。

1 雌激素及其受体

雌激素(estrogen，E)主要由卵巢产生，包括雌二醇(E2)和雌三醇(E3)。它与孕激素共同维持女性的生殖周期及生理特征。雌激素的作用通过雌激素受体(estrogen receptor，ER)介导，ER包括ERα和ERβ，这两种亚型ER广泛分布于脑组织，包括影响AD的区域，如海马，额叶皮质，杏仁核等。

近年研究表明，雌激素的作用已远远超出生殖功能的范畴。有研究表明17β雌二醇(17βestradiol，17β－E2)具有保护神经细胞、防止神经退化的作用。此外，脑中ERα/β的表达在雌激素的神经保护作用上亦扮演着重要的角色［4］。

雌激素对抗AD相关的损伤主要通过激活雌激素受体。雌激素及其受体主要通过3个途径发挥作用：(1)经典的雌激素核受体途径(基因组作用机制);(2)膜表面的受体作用机制(非基因组作用机制);(3)抗氧化作用机制。

2 雌激素在AD中的保护作用

2.1 雌激素在调节细胞凋亡中的作用

雌激素可抑制Aβ聚集引起的神经元凋亡。研究证明聚集的Aβ具有毒性作用。Aβ聚集激活神经元凋亡信号。有报道称，Aβ引起的神经元凋亡是通过激活JNK信号途径和继而引起凋亡相关蛋白Bcl－2家族失调所致［5］。因此，调控细胞凋亡过程被认为是雌激素保护神经元不被Aβ毒害的主要机制。雌激素参与调节神经元中与凋亡相关的Bcl－2蛋白家族。Bcl－2蛋白家族包括抗凋亡蛋白(Bcl－2，Bcl－ xL和 Bcl－ w)和促凋亡蛋白(Bax，Bad，Bak，Bik，Bid，BNIP3 和 Bim)。正常生理水平下E2可以上调抗凋亡蛋白Bcl－xL和Bcl－w的表达，下调促凋亡蛋白Bim的表达，进而抑制神经元凋亡。E2抑制Aβ聚集引起的神经元凋亡依赖于雌激素受体。有研究证明ERα和ERβ对调节Bcl－2表达和维持神经元活性是必不可少的。最近发现E2也可通过AKt依赖的CREB途径增加Bcl－2的表达［6］。

2.2 雌激素在抑制神经兴奋毒性中的作用

有证据表明，Aβ聚集和谷氨酸兴奋毒性相互协同可激活神经元凋亡途径［7］。如细胞培养中，亚致死浓度的谷氨酸盐和亚致死浓度的Aβ联合应用可引起神经元丢失。因为AD患者脑中同时存在Aβ聚集和谷氨酸兴奋毒性损伤，所以目前认为AD的发生亦与两者的相互作用有关。

细胞培养条件下的研究证明雌激素可以抑制谷氨酸引起的兴奋毒性。雌激素抑制兴奋毒性的机制可能与其调节Bcl－2家族有关。研究发现雌激素抑制谷氨酸兴奋毒性是通过促进线粒体对钙的吸收而发挥作用的，而这与Bcl－2表达上调有关［8］。关于Bcl－2上调机制，有研究认为与雌激素激活雌激素受体依赖的Src/ERK/CREB信号转导机制(非基因组作用机制)有关;也有人提出雌激素通过直接激活经典的雌激素核受体途径(基因组作用机制)调节Bcl－2基因家族。

2.3 雌激素在抗氧化损伤、抗炎症中的作用

许多研究表明Aβ可引起氧化应激，Aβ的沉积可激活小胶质细胞并促进炎症反应。大量证据表明雌激素能明显抑制氧化应激引起的损伤及过氧化氢介导的神经细胞死亡［9］。这一作用与雌激素可激活抗氧化防御系统，清除自由基，抑制线粒体蛋白的损伤，提高电子转运活性，降低线粒体DNA损伤等有关［10］。上述雌激素抗氧化效应不依赖于雌激素受体。相反地，雌激素的抗炎作用依赖于雌激素受体，并能广泛地对各种神经退行性疾病的炎症反应产生预防或治疗作用。雌激素对神经胶质的功能和活性具有多种作用，如雌激素可抑制与神经退行性变有关的反应性胶质细胞增生［11］，也可通过增加分支和促进突触形成而起到对星形胶质细胞的保护作用［12］。但是，体外研究发现只有在炎性刺激之前给予雌激素处理才能减轻小胶质细胞的活化，说明一旦小胶质细胞激活，雌激素没有能力调节已经发生的炎症反应［13］。所以，雌激素的抗炎作用可能只能用于预防AD而非治疗AD。

2.4 雌激素在抑制tau过度磷酸化中的作用

雌激素可通过调节蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性来调节tau磷酸化水平。研究表明E2可通过降低糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase－3β，GSK －3β)活性，进而抑制 tau磷酸化［14］。雌激素也可通过抑制dickkopf－1(Wnt/beta－catenin途径阻断剂)来抑制tau过度磷酸化［15］。此外，雌激素还可以通过蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)途径抑制tau过度磷酸化［16］。蛋白磷酸酶活性下降在tau过度磷酸化中也具有重要的作用，有研究发现雌激素不足可引起蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性下降，进而促进tau过度磷酸化［17］。

2.5 雌激素在调节Aβ聚集中的作用

稳定的Aβ水平受Aβ产生和清除的影响，而这两个途径都受雌激素调节。研究表明雌激素可调节Aβ前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的加工。大多数APP通过两种竞争性途径代谢，即淀粉样和非淀粉样途径。淀粉样途径需要β－分泌酶(BACE)及γ－分泌酶参与，可生成Aβ。非淀粉样途径需要α－分泌酶参与，生成非淀粉样片段。雌激素可通过促进APP的非淀粉样分解途径来调节Aβ水平［18］。例如有证据表明雌激素可通过激活细胞外调节激酶1，2(extracellular－regulated kinases 1 and 2，ERK1 and 2)或蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)依赖途径促进APP加工的非淀粉样途径，也有文献证明雌激素可通过改变APP运输而促进非淀粉样APP加工。近来，更有研究提出，雌激素可直接下调BACE蛋白表达水平，进而促进APP的非淀粉样分解［19］。

雌激素也可促进Aβ的清除。如有实验表明，雌激素可以促进小胶质细胞吞噬Aβ;向大鼠脑室内注射Aβ后，应用雌激素疗法能降低Aβ聚集［20］;在雌激素缺乏的患有AD的大鼠中，小胶质细胞对Aβ的清除下降［21］。雌激素促进Aβ清除的机制可能与其可调节参与Aβ降解的两种主要酶(即胰岛素分解酶和胰岛素残基溶酶)的水平有关。如有研究表明，卵巢切除术后雌激素的缺乏可引起雌性大鼠脑中胰岛素残基溶酶的活性降低，而雌激素替代疗法可以逆转这种变化［22］。提示雌激素可能通过调节胰岛素残基溶酶影响Aβ的清除。

3 展望

综上所述，雌激素不仅可增加神经元对抗AD相关损伤的能力，而且可阻止AD病理(Aβ聚集)进展。但事实上，应用雌激素预防甚至治疗AD还有很多障碍。随着年龄的增长脑组织对雌激素的反应性下降和雌激素与孕酮的相互作用使得激素替代疗法效果变得不确定。实验表明，激素替代疗法(hormone replace therapy，HT)可能存在时间窗，只有在此时间窗内给药才会起到保护作用，反之则无效甚至有害［23］。此外，激素治疗时使用药物的成分和给药方式等也会影响治疗效果。为了使有利效果达到最大化，尽量避免不利作用，人们开始将目光投向更为特异的选择性雌激素受体调节剂(selective androgen receptor modulators，SERMs)。最 新 的 关 于SERMs的研究使得HT可能取得更好，更确定的效果。相信随着相关研究的进展，人类预防甚至治疗AD将成为可能。

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Neuroprotective effects of estrogen in Alzheimer＇s disease

YANG Tao，JIANG Miao－na，JIA Yu－hong
(Department of Pathophysiology，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Alzheimer＇s disease(AD)is a progressive neurodegenerative disease.Epidemiological evidence shows older women aremore susceptible to AD，whichmay be related with post－menopausal precipitous depletion of estrogens.Recent researches suggest that the neuroprotective effects of estrogen may be relevant to decrease the risk of AD.This review will make a brief summary on AD －related neuroprotectivemechanism of estrogen.

estrogen;Alzheimer＇s disease;neuroprotection;β － amyloid

R749.1+6

A

1671－7295(2012)03－0308－03

2011－10－14;

2012－02－14

杨 涛(1988－)，男，辽宁盘锦人，七年制学生。E－mail：yangtao_07@126.com

贾玉红，博士，副教授。E－mail：yuhong－mail@sohu.com