老年退行性瓣膜病的临床特点及对策

旅朝霞

(大连医科大学 附属第一医院 心内科，辽宁 大连 116011)

心脏瓣膜病是临床心血管疾病领域中十分重要的组成部分。随着生活质量的提高和生活方式的改变，20世纪70年代前后常见的风湿性瓣膜病逐年减少，老年退行性瓣膜病(senile degenerative valvular heart disease)，又称为老年钙化性心瓣膜病或老年性心瓣膜病的数量却有所增加。2002年即有学者报告[1]，10年间在所有瓣膜病手术患者中>70岁的比例增加了1倍，30%以上年龄>70岁。2003年1份欧洲5 001例，平均年龄(64±14)岁，心脏瓣膜病的调查研究[2]结果显示：未手术患者中44.3%为主动脉瓣病变，其中主动脉瓣狭窄 (aortic valve steno-sis，AS;AVS)占3/4，病因中退行性钙化性病变占81.9%；34.3%为二尖瓣病变，其中2/3为二尖瓣反流(mitral regurgitation，MR)，而且大多数仍为退行性病变。老年退行性瓣膜病发病机制尚不十分清楚。根据对21世纪心脏病学走向的预测，老年瓣膜病在老年临床心脏病学中将成为一个急待解决的问题。与此同时随着相关循证医学证据的获得，内外科治疗手段也将不断进展。了解和掌握相关动向对于临床医生十分重要。

1 老年退行性瓣膜病临床特点

(1)老年人退行性瓣膜病变主要累及左心瓣膜，以钙化性AS或/和由于二尖瓣脱垂所引起的MR最为常见[3-4]。(2)老年退行性瓣膜病情进展缓慢，无症状期可长达几十年,甚至终身呈亚临床过程。但是AS患者一旦出现心绞痛或晕厥，平均生存时间降至2～3年。三分之一患者会有左心功能受损，一半合并有意义的冠状血管病变[5]，出现心衰生存时间仅为1.5年。内科治疗5年生存率为64%[6]。Ling等[7]对229例严重退行性MR患者进行了10年随访发现：10年中63%发生心衰，14%发生心源性死亡。(3)单纯重度AS老年人与中青年临床表现略有不同，在常见的心绞痛、晕厥和心力衰竭症状中，常以心衰为主要症状，重者可以猝死。严重MR则因为心排出量减少和左房压增高出现房颤，使心排量进一步减少而使心衰加重。同时二尖瓣环钙化可因压迫或破坏心脏传导系统，产生各种心律失常。(4) AS杂音传导广泛，狭窄越重杂音持续时间越长；严重钙化时第二心音主动脉瓣组成部分延迟与肺动脉瓣组成部分重叠或更拖后，呈单一心音或第二心音逆分裂；瓣尖钙化轻可自由震动时，会产生音乐样杂音。MR因收缩期左室压力始终高过左房, 故心尖区可闻及3/6级以上的全收缩期吹风样杂音；后叶病变严重时左室血反流到左房的右后方, 杂音向左腋下或左肩胛部传导，前叶病变严重时左室血反流到左房的右前方, 杂音可向心底部传导，如果前后叶均病变严重, 杂音则传导广泛。重度AS及MR可触及收缩期震颤。

临床上心脏超声心动图检查最能客观的评价心脏瓣膜病的瓣膜钙化程度、左室功能和室壁厚度，而Doppler超声则通过对跨瓣压差测定评价AS的严重程度，通过反流速度测定评价MR的程度。当然瓣口面积的评价界值需要综合考虑到瓣口血流速度、压力阶差、心室功能及体表面积的大小。如果心输出量正常，平均跨瓣压差<50 mmHg，不能诊断严重AS ；如平均压差<40 mmHg，即使瓣口面积很小，也不能诊断重度AS。

2 药物治疗的效果

目前尚无有效逆转瓣膜病变的内科保守治疗方法。轻者对证治疗可改善症状，重者往往难以奏效，甚至可能会因用药不当导致心输出量的减少，症状加重。内科治疗一般选用利尿剂、血管扩张剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸脂类药物，选择哪种药物剂量多少应因人而异。MR常因肺动脉压力的增高右心负荷加重，出现相对性三尖瓣关闭不全，这种严重三尖瓣关闭不全外科手术无论换瓣或成形远期效果均较差，因此在三尖瓣未受明显影响时及早选择外科手术应该是最好的治疗方法。他汀类和ACE抑制剂对钙化性主动脉瓣狭窄的有益作用仍有争议。因此2007ACC/AHA心瓣膜病治疗指南认为目前还不能推荐他汀类药物作为治疗用药。

3 合并心房纤颤的处理

老年退行性心瓣膜病合并房颤是临床上常见而又棘手的问题。特别是二尖瓣病变，由于MR血流动力学改变使得左房舒张期容量增加，左房重构较AS更为明显，因此房颤的发生率明显高于AS。Ling等[7]对严重MR患者随访发现房颤的发生率5年为18%，10年为48%。严重AS患者大约20%合并房颤[5]。房颤带来了两个主要的临床问题，即因心室率增快导致的每搏输出量的减少和心房内血栓的形成。对控制心室率洋地黄类药物和β-受体阻滞剂为首选。急性期选用静脉给药，慢性心衰选用口服药；β-受体阻滞剂则血压偏高时选用美托洛尔，血压偏低时选用阿替洛尔。严重AS原则上洋地黄类药禁用。对预防血栓目前主要为抗凝治疗，老年人华法令用量是一个让人担心的问题，应如何选择？2006年ACC/AHA/ESC房颤指南给出的建议是≥75岁的患者INR指标应在1.6～2.5(Ⅱb,C)[8]。此后的BAFTA研究显示与阿司匹林(75 mg/d)比较华法令(INR2.0～3.0)可使老年房颤患者致残性脑卒中、颅内出血等风险降低52%[9]。因此2010年ESC相关指南又将INR的目标值改为2.0～3.0。日本则参考欧美的指南将≥70岁的老年人，INR的目标值定在1.6～2.6(Ⅱa,C)[10]。这个指标可能比较适用于亚洲人群。因此对老年患者只要没有抗凝的禁忌证，掌控好抗凝药的用量是安全有效的治疗方法。

4 老年人人工瓣膜置换术的评价

采用主动脉瓣置换术(Aortic Valve Replacement,AVR)方法治疗AS仍然是目前公认的有效治疗方法，而瓣膜修补术效果欠佳。AVR的优点是：①从根本上解决了瓣膜狭窄；②在体外循环下能便利的处理术中遇到的困难和意外情况，安全性好；③可同时处理心脏多种病变(如同时做冠脉搭桥)。缺点是：损伤较大，如果存在不利因素(如肝肾功)会直接影响手术结果。由于老年人往往状态及全身各脏器条件较差，有时需同时做冠脉搭桥术，手术死亡率高于年轻患者，据报告AVR<70岁死亡率为3%～5%，>70岁为5%～15%[2,11-12]。近年来无论手术技术还是瓣膜设计的改进，使得手术成功率及近远期效果都有所提高。根据指南主要适应证包括[European Heart Journal (2007) 28, 230-268]：①有症状的严重AS患者(I类B)；②严重AS需行冠脉搭桥术、主动脉或其它瓣膜手术者(I类C)；③无症状严重AS患者运动中出现症状，运动试验异常(I类C)；④无症状严重AS并中重度瓣钙化，主动脉瓣口峰值流速每年增加≥0.3 m/s者(IIa类C)，另外并左室收缩功能降低者，均需要手术治疗。

目前对MR外科手术治疗仍然是二尖瓣修复术及置换术。2006年ACC/AHA心脏瓣膜病指南中对二尖瓣手术的I类推荐是：①有症状的急性严重二尖瓣反流(I类B)；②慢性严重MR，心功能NYHAⅡ～Ⅳ级，无严重左室功能不全(严重左室功能不全定义为：射血分数(ejection fraction，EF) <30%，收缩末期容积(end-systolic dimension )>55 mm( I类B)；③对无症状严重MR患者，轻度左室功能不全，EF 30%～60%和/或左室收缩期末经≥40 mm手术有意义(I类B)。对二尖瓣退行性变引起的严重MR，建议在LVEF>60%，左室舒张末内径<45 mm时进行手术。

5 瓣膜置换中机械瓣或生物瓣的选择

选择机械瓣还是生物瓣要根据瓣膜的特点和病人的具体情况决定。机械瓣的耐久性强，只要做好抗凝可终生受用。而生物瓣(仍需短期抗凝)免除了终生抗凝为其主要优点，但置入的瓣有再发生退行性变的可能。生物瓣的结构耗损10年为15%，15年近50%。所以通常年龄<60岁选择耐久性好的机械瓣，年龄>70岁的选择生物瓣则被认为是无可争议的。年轻病人是否一定选择机械瓣要根据病人的预期寿命、有否出血倾向、能否严格终生服用抗凝药来决定。大量临床资料表明，年龄在60～65岁时，机械瓣的优点开始被生物瓣取代。因此，在临床实践中病人的年龄也并不完全是决定选择哪种瓣膜的唯一条件。

6 经心尖经导管途径的主动脉瓣置入的评价

2007年Walther等[13]成功地为55例老年[年龄(81±6)岁)]危重AS[瓣口面积(0.5±0.2)cm2；NYHA Ⅲ～Ⅳ级]患者施行了经心尖经导管主动脉瓣置入术。手术成功率93.2%，术后心脏超声显示人造瓣膜功能良好，平均跨瓣压差(9±6)mmHg。其中17例患者有轻度瓣周漏，术后随诊(110±77)d，存活率78%。手术通过左胸切口显露心尖部，穿刺升主动脉插入导丝，经导丝将包绕在扩张球囊外侧的Edwards Lifesciences 公司的Ascendra 人造瓣膜扩开并固定在主动脉瓣环处。其优点是：①切口相对小(约6～8 cm)，出血量减少；②住院时间缩短，并发症少，愈合快。不足的是：①这种方法并不适合于所有AVR患者；②手术仍然需要常规的体外循环，而平均体外循环和心脏停跳时间还要略长于传统术式。因此总的手术死亡率及并发症发生率都没有得到显著的改变。

还有另一种经心尖经导管的主动脉瓣置入术[14]，也是针对高危重度AS患者的微创手术。这种手术早在1955年就已提出，原本是用于治疗先天性左心室流出道梗阻的。近年来人们又发现这种手术在高危重度AS患者治疗中有一定的意义。手术是在体外循环下，将带瓣管道吻合在左心室心尖部和降主动脉之间，使左心室血流绕过自身严重狭窄的主动脉瓣，经带瓣管道旁路进入主动脉。其优点是：①可以完全不用处理严重病变或钙化的主动脉根部；②避免了经皮导管或经心尖导管AVR的一些并发症，如冠状动脉损伤、人造瓣膜移位等；③不用顾虑患者瓣膜不匹配的问题。当然这种手术也有很多的限制因素，例如该术式只能用于单纯AS患者。另外在体外循环下进行，对老年重症患者仍然有较大的损害。

7 经皮球囊主动脉瓣成形术的评价

采用经皮球囊主动脉瓣成形术(Percutaneous balloon aortic valvuloplasty，PBAV)治疗先天性AS始于1983年。1986年Cribier首先将此方法成功的用于治疗AVS。此后相继有所报告。PBAV是一种姑息性的治疗方法。其方法是经股动脉逆行或顺行经房间隔穿刺，将球囊导管送至主动脉瓣口。利用球囊快速充盈的膨胀力，使钙化结节沉积的主动脉瓣叶间被机械性裂开，扩大了瓣口的开放程度，改善了血流动力学。此方法的优点是：①对高危患者相对创伤小；②临床上能够使患者改善症状。不足的是：①术中风险仍较大，并发症较多(瓣叶的撕裂、脑卒中、心肌梗死、室颤等)，24 h内并发症发生率达到了25%；②不能从根本上解决瓣膜病变，易发生再狭窄(通常6～12个月内)[15]，有报告术后随访7个月再狭窄率竟高达50%[16-17]。正因为如此PBAV的临床使用受到了限制。目前主要用于血流动力学不稳定需要急诊行非心脏手术的、高龄手术风险大或重度狭窄不能耐受麻醉的、先做扩张改善症状后再行换瓣术的患者。基于上述原因人们逐渐对这种技术失去了兴趣，现在已很少应用。

8 经导管主动脉瓣置入术的评价

采用经导管主动脉瓣置入(transcatheter aortic valve implantation ,TAVI)的方法治疗老年退行性瓣膜病是一个极具挑战性又有前途的一项技术，成为近年来心脏内外科医生关注的焦点之一。1992年，Andersen 等[18]首先在动物模型上测试了经皮球囊扩张型人工主动脉瓣。2002年Cribier等[19]首次采用这种方法为一位57岁男性主动脉瓣重度钙化狭窄并心源性休克的患者成功地置入了人工主动脉瓣。之后在临床上用于部分老年高危患者，也取得了令人兴奋的结果，2011年来自英国的一组资料显示：行TAVI治疗的877例患者术后30天、1年、2年的生存率分别是92.9%, 78.6% 和73.7%[20]。目前已经有两种经皮经导管置入的人工主动脉瓣可以在临床应用，并积累了越来越多的临床应用经验。

8.1 Edwards SAPIEN人工瓣

这是第一种经皮经导管置入的人工主动脉瓣，即最早的Cribier-Edwards人工瓣的改良型。这种人工瓣由附着在球囊外周的不锈钢支架、三叶牛心包瓣叶、下方纤维编织物封口的导管组成。导管由股静脉穿刺送入，经房间隔和二尖瓣口到达主动脉瓣口后，先行主动脉瓣球囊扩张，然后再释放人工瓣。这种途径比较复杂，并有可能损伤二尖瓣的前叶，因此近来经股动脉穿刺将人工瓣送至主动脉瓣口的逆行途径更为受欢迎。2004年Cribier等[21]报告了一组27例危重AS患者，采用Edwards SAPIEN系统成功置入主动脉瓣。术后主动脉瓣口面积从(0.6±0.11)cm2增加到(1.70±0.10)cm2(P<0.001)，左室射血分数从(45±18)%增加到(53±14)%(P<0.05)，90%患者的心功能从Ⅲ级增加到Ⅱ～Ⅰ级。术后30天的死亡率为22%(6/27)，之后26个月无手术相关死亡。手术遇到的主要问题有人工瓣移位、栓塞、通过主动脉瓣口困难以及瓣周漏等。Webb等[22]2007年也报告了一组50例经逆行途径采用Cribier SAPIEN系统置入人工瓣的近中期治疗结果。43例人工瓣置入成功(86%)。其中前25例患者置入成功率为76%，术后30天死亡率为16%，后25例患者置入成功率为96%，术后30天死亡率降至8%。另外术后30 d内，无患者需要再开胸手术。平均随访359 d，无手术相关死亡，81%的患者仍存活。

8.2 CoreValve Revalving 系统

另一种经皮经导管置入的人造主动脉瓣是CoreValve公司的CoreValve Revalving 系统。它由可以自行扩张的镍钛记忆合金支架和心包瓣叶组成，其固定缘用心包封口。术前这种人工瓣被压缩在释放鞘管内，当到达主动脉瓣环处退出外鞘管时，人工瓣自行恢复其预设的形状，中间有固定的心包片制成的三叶瓣，贴服固定于升主动脉。现第三代产品也已问世，瓣叶压缩在18F鞘管内，展开后内径可达21 mm。这种人工瓣是经股动脉逆行置入的。Grube等[23]在2005年首先报道了为1例73岁危重钙化性AS，因心衰严重不适合常规外科手术的女性患者施行了经皮经导管CoreValve ReValving人工瓣置入术。术后患者心功能明显改善，达到NYHA Ⅱ级。2007年Grube等[24]又报告了一组86例严重钙化性AS患者，平均年龄(82±6)岁，83%患者的心功能在Ⅲ～Ⅳ级。术后主动脉瓣口面积由(0.60±0.16)cm2增加到(1.67±0.41)cm2(P<0.05)。术后30天的死亡率为12%，而死亡、脑卒中和心肌梗死的总发生率为22%。

近年来经皮主动脉瓣置入技术受到人们的青睐，国外现已完成4万余例，国内仅10余例。主要原因是导管装置价格昂贵，国内尚不能自行生产，器械和操作技术也有待于提高。

9 经皮二尖瓣成形技术的评价

在传统MR的成形术中，有一种称为边对边技术(edge-to-edge)，或称Alfieri缝合技术，就是在矫正某些类型的二尖瓣叶脱垂时，将脱垂瓣叶的中点与另一瓣叶相对应的部位缝合起来，通过增加前后瓣叶的对合面积并利用健康瓣叶的腱索牵拉以减少病变瓣叶的脱垂。Evalve公司新近推出的经皮二尖瓣边对边吻合夹装置就是借鉴了上述技术。夹体由钴铬合金制成，外覆涤纶编织物。导管经房间隔进入左心房，置入瓣膜夹，在食道超声和X线透视指引下，将脱垂瓣叶的中点与另一瓣叶相对应的部位缝合起来，使反流减少。 Feldman等2006年报告了2003年开始应用于美国6所医院的92例MR(绝大部分为退行性病变)患者，既EVEREST试验[25-26]：92例入选患者中，有82例成功完成了瓣膜夹置入手术，共置入130枚瓣膜夹。术后MR从平均3.7级降到1.6级。这一结果表明经皮血管内二尖瓣边对边成形技术在特定类型的MR的治疗上是可行的，其安全性、耐久性和可重复性得到了证实，长期随访近远期效果令人满意[27]。此方法已成为微创治疗MR的一项突破性进展。但需要注意的是该项技术由于不同时做瓣环的成形，因此效果较手术进行的边对边成形同时行瓣环成形的技术效果要差。

10 经冠状静脉窦二尖瓣环成形术的评价

在传统的成形手术中，二尖瓣环的成形修复是其重要的组成部分。通过缝缩后叶瓣环，缩短了二尖瓣前后瓣叶间的距离，增加了前后瓣叶的接触面积，从而减少了反流。因为冠状静脉窦正好走行在二尖瓣后叶瓣环之后，所以有研究试图通过冠状静脉窦来对二尖瓣环进行成形。Edwards 公司的Monarc装置在冠状静脉窦近远端用自行扩张支架固定，之间用一条弹簧索相连。在弹簧索刚置入时，弹簧间隙内装有可吸收物，使弹簧处于张开状态。经过3～6周，这种可吸收物就被溶解吸收，弹簧收缩变短，从而缩小二尖瓣后叶瓣环[28]。Cardiac Dimensions 公司的Carillon 装置是用一根镍钛记忆合金丝来连接冠状静脉窦内近端和远端的固定器。在早期的I 期临床试验中，出现过远端固定装置移动、连接弹簧断裂等问题，因此这两种装置都得到重新设计和改进并再次应用于临床研究。几年前一项欧洲和加拿大多中心进行的应用MONARC装置的安全性和可行性的临床研究， 36例入选的功能性MR患者中，32例成功完成了装置的置入。早期17例随诊表明,术后90 d时有9例(53%)二尖瓣反流程度减少达I级以上[29]。尽管如此冠状静脉窦的解剖变异还是给操作带来了很大的困难。而损伤和血栓形成也是一个要认真对待的问题。

总之，随着人们对老年退行性瓣膜病更深入的研究和认识，将会有更多更有效的治疗方法和手段应用于临床，特别是对重危老年患者，正在开展的介入性心脏瓣膜病的治疗将成为当今心血管领域中一个重要的研究方向，而引起人们的关注。

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