脂联素对冠心病的保护作用及其机制

邓 琳，李树壮

(大连医科大学基础医学院生理教研室，辽宁大连 116044)

脂联素对冠心病的保护作用及其机制

邓 琳，李树壮

(大连医科大学基础医学院生理教研室，辽宁大连 116044)

脂联素(adiponectin，APN)是一种具有广泛生物学效应的脂肪细胞因子。最新研究从机制上肯定了脂联素促进胆固醇代谢、减轻炎症反应、改善内皮细胞功能、减少心肌细胞凋亡等作用，从而影响冠心病的发生发展过程。本文主要就脂联素对冠心病的保护作用及其机制的研究进展作一综述。

脂联素;冠心病;动脉粥样硬化

近年来，人们对脂肪组织的认识迅速发展。脂肪组织不仅是以往认为的单纯能量储存器官，更是一个极其重要的内分泌系统。现已发现，脂肪组织具有自分泌、旁分泌和远距分泌的功能。脂联素是其分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，20世纪90年代中期在动物及人类脂肪细胞中被发现，曾被命名为：脂肪细胞补体相关蛋白(Acrp30)、脂肪组织基因转录最丰富的物质(APM1)、AdipoQ和凝胶结合蛋白－28(GBP－28)。1999年Arita等［1］将其命名为脂联素，并建立了可测定人的血清中产物浓度的方法，得出脂联素在血清中的正常浓度为5～30 mg/L，近于血浆总蛋白的0.01%。冠心病即冠状动脉性心脏病，是因冠状动脉狭窄所致心肌缺血引起，也称为缺血性心脏病。大量研究发现，脂联素与冠心病的危险因素如脂代谢异常、动脉粥样硬化、炎症等的发生发展过程密切相关，具有心血管保护作用。本文主要针对脂联素与冠心病关系的最新研究进展作一综述。

1 脂联素概述

1.1 脂联素的基因及受体

脂联素基因定位于染色体3q27，包括3个外显子和2个内含子，DNA序列全长约5400 bp，mRNA长4517 bp，编码244个氨基酸。脂联素受体包括AdipR1和AdipR2两种异构体，二者均为与G蛋白耦联受体拓扑结构相反的新型7次跨膜蛋白。AdipoR1基因定位于染色体lp36.13～q41和1E4，以骨骼肌的表达最为丰富，AdipoR1对球形脂联素有高度亲和性，对全长型脂联素的亲和性则很低。AdipoR2基因位于染色体12p13.31和6F1，主要表达于肝脏，AdipoR2对球形脂联素和全长型脂联素均有着中度亲和性。AdipoR1和AdipoR2在人的胰岛D细胞、单核细胞和巨噬细胞中均有表达［2］。脂联素与其受体结合后，主要通过激活过氧化物酶增殖体激活受体－α(PPAR－a)与腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等信号分子来产生相应的生物学效应。

1.2 脂联素的表达

脂联素主要由成熟脂肪细胞表达，但最近也有研究发现，脂联素可由体外培养的心肌细胞合成，尽管和脂肪组织相比，心肌细胞的这种合成作用不显著［3］。脂联素在血液中主要有3种形态：低分子质量(三聚体)、中分子质量(六聚体)和高分子质量(12～18聚体)脂联素，其中以高分子质量脂联素的生物学活性最强。脂联素羧基端的球状区和TNF－α结构相似，该区是其生物学活性的关键部位。此外，脂联素还与胶原Ⅷ、X和补体C1q高度同源。这些复杂而极具意义的结构，使得脂联素的功能复杂多样，特别是在调节机体糖、脂代谢平衡方面发挥重要作用［4］。近年来，Guo等［5］通过新生鼠心室肌细胞实验发现，血管紧张素Ⅱ可通过血管紧张素Ⅱ2型受体、一氧化氮、cGMP、蛋白激酶G信号通路上调脂联素。

1.3 脂联素与T－钙粘蛋白

T－钙粘蛋白(T－cadherin)，由Cdh13编码，是糖基磷脂酰肌醇锚细胞表面的糖蛋白，可结合脂联素在心脏应激状态下保护心脏，防止心肌重构。实验发现，T－cadherin缺乏小鼠的血液中脂联素水平显著升高，而心脏组织中无脂联素激活AMPK通道的保护反应。Denzel等［6］对此进行了多组实验，发现T－cadherin缺乏小鼠在心肌超负荷工作时，心肌发生肥厚与脂联素缺乏小鼠相当;在心肌缺血－再灌注损伤中，心肌梗死面积也与脂联素缺乏小鼠相当。同时发现，在心肌肥厚和缺血再灌注模型中，脂联素依赖的AMPK磷酸化需要T－cadherin的参与。另外Denzel等注意到，缺乏T－cadherin小鼠的代谢疾病用脂联素治疗无效。进一步实验发现，T－cadherin是脂联素信号转导的重要组成部分，其跨膜蛋白未知，可能包括AdipoR1和AdipoR2。T－cadherin在心肌细胞表面的表达，是脂联素粘附并发挥心脏保护作用的前提条件。综上可推测T－cadherin为心脏组织的脂联素受体，T－cadherin缺乏可致脂联素抵抗。

2 脂联素对冠心病的保护作用

2.1 脂联素与冠心病

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAHD)患者血浆脂联素水平与冠状动脉病变程度密切相关。Kollias等［7］将有冠心病的超重患者与无冠心病的超重患者进行比较发现，冠心病患者的血清脂联素水平较低、外周血单核细胞表面的脂联素受体的表达较少、脂联素诱导巨噬细胞分泌的IL－10也较少，提示脂联素对冠心病心肌损害有特殊的保护作用。冠心病还与心外膜脂肪组织的内分泌失调有关。冠心病患者的心外膜脂肪组织中，可见炎症反应增加，而脂联素水平降低。实验证明，降低脂联素水平和减少高密度脂蛋白胆固醇是冠状动脉功能受损的关键因素［8］。冠状动脉内血浆脂联素的水平，冠心病患者比非冠心病患者低，但是在冠状动脉搭桥术后，可有快速而显著的提高［9］。对 50个急性心肌梗死(AMI)后接受冠状动脉内支架植入术成功的患者，分别于AMI后1星期和6个月时进行研究，发现AMI后1星期脂联素水平异常增高，可预示心肌梗死6个月后将发生心功能不全［10］。AMI大鼠模型的心肌脂联素和血清脂联素表达下降，Zhang等［11］在此模型中证实，比索洛尔具有升高脂联素水平的作用，可用于预防急性心肌梗死。

2.2 脂联素对冠心病的保护作用机制

2.2.1 促进胆固醇代谢：脂蛋白脂肪酶(LPL)是脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞以及巨噬细胞等实质细胞合成和分泌的一种糖蛋白，可分解循环中的胆固醇和极低密度脂蛋白，促使游离脂肪酸被心脏等组织摄取利用。脂联素可通过改变LPL的表达来影响血脂代谢，进而调节心肌细胞的糖脂摄取、氧化，发挥其保护心脏的作用。Ganguly等［12］使用了原代成年大鼠的心肌细胞，证明了脂联素促进无活性LPL(酶前体)转移至细胞膜，经转化释放出有活性的LPL，但释放出的LPL是否还能在细胞外进一步被激活有待研究。脂联素对LPL的影响是通过肌动蛋白骨架的重塑介导的。脂联素通过刺激Ras同源基因家族A(RhoA)促进应力纤维形成增加，诱导微丝切割蛋白(cofilin)的磷酸化，抑制其对肌动蛋白微丝的解聚作用。进一步实验发现，RhoA或其下游激酶的抑制可阻断脂联素影响下的微丝切割蛋白磷酸化和应力纤维形成。另外，细胞骨架重建受抑制将阻碍脂联素刺激LPL在质膜激活，也将影响LPL的进一步活化。总之，脂联素介导肌动蛋白骨架的重塑，促使LPL转移至细胞膜并被进一步激活。此外有实验表明，降低脂联素水平和减少高密度脂蛋白胆固醇是扩张型心肌病的心肌灌注不足的关键原因［13］。

2.2.2 减轻炎症：大量研究表明，脂联素对血管内皮细胞具有抗炎作用。现已证实，心外膜脂肪组织的脂联素正是通过抑制巨噬细胞介导的炎症反应来对冠心病患者起保护作用的［14］。Choi等［15］利用18F－氟正电子发射断层扫描分析的方法验证了脂联素和抵抗素与血管炎症的相关性，并提出，脂联素和抵抗素可作为血管炎症的生物标志物，特别是抵抗素，可不受其它心血管疾病危险因子的影响。Ozgen等［16］发现脂联素水平与风湿性关节炎、白塞氏病(BD)的活动性密切相关，提示脂联素和炎症性疾病的炎症反应的调节有关。脂联素通过改善血管内皮功能和抗血管炎症发挥其保护血管的作用。核转录因子NF－κB作为一个重要的血管致炎因子，可进入细胞核激活炎症基因。利用酵母双杂交筛进行的体内外实验均证实，淋巴毒素B受体(LTBR)是AdipoR1的一个结合蛋白。脂联素可通过AdipoR1抑制LTBR介导的血管内皮NF－κB信号通路。此外，实验发现脂联素抑制淋巴毒素诱导的NF－κB通路激活和粘附因子表达均发生于人脐静脉内皮细胞［17］。最近有研究证明，脂联素可诱导白细胞介素6(IL－6)的生成。IL－6是由活化的单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞等产生的细胞因子，可刺激T细胞、B细胞、杂交瘤细胞增殖，促进B细胞产生免疫球蛋白，促进细胞毒性T细胞和巨核细胞分化，诱导急性期反应蛋白产生，对神经、内分泌、造血系统具有广泛生物学效应。在幼年大鼠和成年小鼠的实验中发现，球状脂联素(gAd)可通过激活脂联素受体AdipoR1促进心肌成纤维细胞产IL－6。激活的AMPK、p38MAPK、ERK1/2介导细胞内信号转导通路。另外，gAd诱导的IL－6转录还需AP－1(亮氨酸拉链蛋白)、NF－IL－6(人白介素6核转录因子)和NF－κB这些顺式元件的参与［18］。

2.2.3 改善内皮功能：血管内皮是多种危险因素最易损伤的部位，其功能异常被认为是动脉粥样硬化的初始阶段，出现于动脉血管形态改变之前。脂联素对血管内皮细胞具有潜在的保护作用。其一，脂联素与外周血内皮祖细胞(EPCs)的数量有关。EPCs是一群具有游走特性，能进一步增殖分化的幼稚内皮细胞，主要参与缺血组织的血管发生和血管损伤后的修复。人EPCs主要存在于骨髓中，外周血中含量很少，主要由骨髓动员而来。Li等［19］通过对糖尿病患者与非糖尿病患者的对照实验发现，外周血EPCs数量和脂联素水平呈同步下降趋势，但进一步实验却表明外周血EPCs的减少和血清总脂联素水平下降并无关联。有趣的是，在体外实验中，糖尿病患者的EPCs能够受到脂联素的刺激而明显增殖，其原因有待进一步的研究。其二，脂联素可直接影响内皮细胞功能。已有研究发现，肥胖者微血管内皮功能下降与脂联素水平降低有关［20］。脂联素可通过它的两个受体(AdipoR1、AdipoR2)直接发挥抗糖尿病和抗动脉粥样硬化的功能［21］，降低发生在动脉粥样硬化血管壁损伤早期的单核细胞粘附作用，同时降低多种粘附分子(VCAM－1、ICAM－1、选择素－E)在内皮细胞的表达［22］。在健康成人中，低血清脂联素浓度是颈动脉内膜中层厚度(IMT)增加和肱动脉血流介导的血管扩张(FMD)功能减弱的独立危险因素［23］，可影响动脉粥样硬化早期的发病机理。

2.2.4 减少心肌细胞凋亡：TNFα诱导的氧化应激是心肌细胞凋亡的一条途径，主要通过神经酰胺及其转化产物鞘氨醇发挥作用。神经酰胺(ceramide)是由细胞膜神经鞘磷脂(sphingomyelin)水解产生的一种脂质分子，其及其转化产物被认为是TNFα诱导心肌细胞凋亡的第二信使。脂联素可降低细胞神经酰胺水平，从而减少心肌细胞的凋亡。脂联素通过它的两个受体(AdipoR1、AdipoR2)，激活神经酰胺酶，促进神经酰胺分解代谢并形成其抗凋亡的代谢物，鞘氨醇－1－磷酸(S1P)，一种独立的AMP依赖性激酶(AMPK)。脂联素还可通过非AMPK途径进一步激活已由脂联素受体激活的神经酰胺酶。缺乏脂联素受体的细胞神经酰胺酶不活跃，导致神经酰胺水平升高，细胞对棕榈酸诱导的凋亡敏感性增强。Holland等［24］使用诱导胰岛β细胞和心肌细胞凋亡的模型改变脂联素基因的表达，发现脂联素的过度表达可减少半胱天冬氨酸蛋白酶8(caspase－8)介导的凋亡，而脂联素的表达抑制可致神经鞘脂介导的通路的激活，促进体内凋亡的发生。

最近研究表明，脂联素可以减轻阿霉素所致的心肌细胞凋亡。阿霉素是一种广谱抗肿瘤药物，可引发自由基形成和钙超载导致严重的心脏毒性，很大程度限制了其临床应用。在阿霉素诱导心肌病的小鼠模型实验中发现，脂联素可上调磷酸腺苷活化蛋白激酶水平，减少心肌细胞凋亡，有效降低阿霉素的心脏毒性［25］。

总之，脂联素作为一种新型的脂肪细胞因子，其结构、基因及生物学作用已逐渐阐明。其生物学作用具有多样性，对冠心病的发生发展影响甚大。目前，关于脂联素与其它细胞因子，如TNFα等之间有怎样的相互作用关系，有待进一步研究，这对全面认识脂联素在体内的作用至关重要。近年对脂联素的研究广泛而深入，已发展至分子机制水平。进一步研究脂联素的作用机制，开发其药用价值，必将有良好的应用前景。

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Protection of Adiponectin on coronary heart disease and itsmechanism

DENG Lin，LIShu－zhuang
(Department of Physiology，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Adiponectin(APN)is one of the adipocytokineswith awide range of biological effects.New researches confirm the effection of adiponectin on promoting cholesterolmetabolism，reducing inflammation，improving endothelial cell function，reducingmyocardial apoptosis，and affecting the development of coronary heart disease.This article reviews the current knowledge about the protective effect of adiponectin in coronary heart disease and itsmechanisms.

adiponectin;coronary disease;atherosclerosis

R331.3

A

1671－7295(2012)03－0297－04

国家自然科学基金项目(30971065);辽宁省教育厅基金项目(2009A194)

2011－12－09;

2012－04－02

邓 琳(1989－)，女，福建福州人，学生。

李树壮，教授。E－mail：shuzhuangli@126.com

book=0,ebook=362