阿托伐他汀对高血压患者血压变异性的影响

李可莉 张丹参

原发性高血压是心血管内科的常见病、多发病，由于它起病隐匿、症状轻，很容易被患者忽视，但是高血压引起的心脑肾等重要脏器的并发症却很危险，所以日益受到医学界广泛关注。近几年国内外指南均提出了，要想减少靶器官的损害，降压的同时还应该注重减少血压的波动［1］。目前反映血压波动的指标为血压变异性(blood pressure variability，BPV)，它是靶器官损害和心血管事件的重要预测指标，并能指导临床合理用药［2－4］。已有很多研究证实 CCB、ACE-I、ARB 类降压药均有改善血压变异性的作用。本研究旨在探讨阿托伐他汀是否能降低血压变异性，从而与降压药起到协同作用，更好的保护靶器官。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年12月至2011年5月在我院门诊或住院的新诊断的或未正规服药的符合原发性高血压1级或2级诊断标准［5］，并经过严格筛选之后的患者在停服既往所有药物3 d后，开始口服厄贝沙坦75 mg，1次/d治疗，每周随访1次，均选择上午8∶00～9∶00静息状态正规测量血压，若血压未降至正常范围收缩压［(SBP)＜140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);舒张压(DBP)＜90 mm Hg)］，将厄贝沙坦改为150 mg，1次/d口服，之后根据血压逐渐调整厄贝沙坦用量直至血压控制在正常范围，厄贝沙坦最大量300 mg/d。血压达标后1个月随诊1次。签署知情同意书后无论其基础血脂水平如何，按就诊单双号被随机单盲分为2组:对照组59例，其中男36例，女23例;年龄36～74岁，平均年龄(60±16)岁;病程为8个月～20年，平均疗程(5±4)年，继续服用厄贝沙坦控制血压并正常;阿托伐他汀治疗组59例，其中男38例，女21例;年龄38～73岁，平均年龄(60±18)岁;病程为6个月～19年，平均疗程(5±4)年，在厄贝沙坦的基础上口服阿托伐他汀20 mg，1次/晚。观察总疗程为24周。所有病例均经过严格的实验室和临床检查排除冠心病、心律失常、继发性高血压、3级高血压，心脏瓣膜病和先天性心脏病、痛风、甲状腺功能异常、严重的心、脑、肾并发症，代谢综合征、血液系统及感染性疾病、结缔组织病、恶性肿瘤、慢性肝肾功能不全以及既往近8周曾服用过他汀类药物及其他降脂药或对他汀类药物过敏的患者。2组入选病例的一般临床特征，如性别、年龄(岁)、体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)、病程、吸烟史、糖尿病史、心率、血压及基础血脂水平等差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者的一般特征及临床基线资料的对比 n=59

1.2 研究方法 对照组服用厄贝沙坦(商品名:安博维，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，150 mg/片)降压治疗，观察组在厄贝沙坦治疗的同时每晚加服阿托伐他汀20 mg(商品名:立普妥，大连辉瑞制药有限公司20 mg/片)。2组血压控制＜140/90 mm Hg。观察疗程为24周。2组分别于治疗前和治疗24周后采集清晨空腹血化验及行24 h动态血压监测检查。每月检查1次肌酸激酶(CPK)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(Cr)、血糖(FPG)作为监测用药的安全性指标。

1.3 观察项目

1.3.1 手测血压方法:时间选择在随访日上午8∶00～9∶00，由专人测量患者的右上臂血压并记录。测量方法:坐位休息15 min后，用标准水银柱血压计测量坐位血压，连续测量3次，取平均值作为当天血压。基础治疗期间，每周固定随访1次。血压达标后，每月随访1次。若病情有变化随诊。

1.3.2 动态血压监测:使用 MOBIL GRAPH NEW Generation 24 h ABP CONTROL CE 0044型动态血压记录仪进行血压监测。监测的时间从上午8∶00～9∶00至第2天上午8∶00～9∶00，将袖带束于受试者右上臂，白天每半小时自动充气测血压1次，而夜间每1小时自动充气测压1次，并规定7∶00～23∶00为白昼，23∶00 ～7∶00 为夜间，监测时间为 24 h，监测期间患者必须在本市内，可以从事日常工作活动。常规有效的血压读数标准规定为:SBP 70～260 mm Hg;DBP 40～150 mm Hg;PP 20～150 mm Hg。ABPM的有效血压读数次数必须大于监测次数的80%。之后将测试信息输入计算机进行处理，并打印血压明细表。血压值用mm Hg表示。动态血压的正常参考值:24 h动态血压平均值小于130/80 mm Hg，白昼血压平均值小于135/85 mm Hg，夜间血压平均值小于 125/75 mm Hg［6］。统计并分析以下血压参数指标:24 h平均收缩压(24 hour systolic blood pressure，24 hSBP)、24 h 平均舒张压 (24 hour diastolic blood pressure，24 hDBP)、夜间收缩压平均值(night systolic blood pressure，nSBP)、夜间舒张压平均值(night diastolic blood pressure，nDBP)和白昼收缩压平均值(day systolic blood pressure，dSBP)、白昼舒张压平均值(day diastolic blood pressure，dDBP)。其中血压变异性(blood pressure variability，BPV)用得到的血压标准差作为长时血压变异的指标，包括24 h收缩压标准差(24 hour systolic standard deviation，24 hSSD)、24 h 舒张压标准差(24 hour diastolic standard deviation，24 hDSD)、夜间收缩压标准差(night systolic standard deviation，nSSD)、夜间舒张压标准差(night diastolic standard deviation，nDSD)和白昼收缩压标准差(day systolic standard deviation，dSSD)、白昼舒张压标准差(day diastolic standard deviation，dDSD)。另外，同时取得早晨5∶00 ～8∶00 的收缩压晨峰标准差(Morning blood pressure surge，MBPS)。目前没有统一的血压晨峰计算方法，本研究采用醒后2 h平均收缩压-夜间最低收缩压值作为观察值。

1.3.3 生化检查:治疗前后分别测量患者的血糖、尿酸、血电解质、肝功能、肾功能、肌酶、血脂、血常规、尿常规。收集标本后，交本院检验科采用全自动生化分析仪检测。

1.4 统计学分析 应用SPSS 10.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，组内治疗前后的血压变化采用配对t检验，组间计量资料比较采用两样本t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手测血压的比较 治疗前2组血压差异无统计学意义，治疗后阿托伐他汀组血压值较对照组明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2手测血压比较n=59，mm Hg，±s

表2手测血压比较n=59，mm Hg，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

?

2.2 动态血压各指标比较 治疗前，2组24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP、24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD、MBPS差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗24周后，对照组与治疗前比较各值均下降，但差异无统计学意义(P＞0.05);阿托伐他汀组治疗前后及与对照组治疗后比较各值均明显下降(P＜0.05)。见表3、4。

表3 动态血压监测指标平均血压比较n=59，mm Hg，±s

表3 动态血压监测指标平均血压比较n=59，mm Hg，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

?

表4 动态血压监测血压变异性的比较n=59，mm Hg，±s

表4 动态血压监测血压变异性的比较n=59，mm Hg，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

?

2.3 用药的安全性 观察组有2例因失去随访而退出。阿托伐他汀治疗组有1例因需要行急性阑尾炎手术而退出。2组整个治疗过程中无1例因出现肌痛、CPK、ALT、Cr异常而退出研究的。显示阿托伐他汀短期应用安全性良好。

3 讨论

原发性高血压(essential hypertension，EH)是心血管内科最常见的疾病。高血压疾病诊断相对简单容易，治疗比较方便，花费成本也相对低，所以积极有效的干预将有助于减少未来中国心血管疾病的总人数。在2011年5月颁布的2010版《中国高血压防治指南》中，对“血压达标”的含义提出了3G(3goals)即“三达标”的标准:晨起/第24小时达标、平缓达标和长期达标［7］。那么，要想实现血压的“三达标”，就是要减少血压的波动。而反映血压波动的指标为血压变异性(blood pressure variability，BPV)，它是指一定时间内血压波动的程度，是体内神经内分泌调节动态平衡的结果，是反应人类血压的最基本的生理特征之一［8］。临床中通常用特定时间段测量的血压读数的标准差或变异系数(标准差/平均值)来表示。近几年对BPV研究的日趋增多，认识加深。已证实BPV能加重高血压终末器官的损害［9］，有别于单纯血压的、独立的心血管活动的预测指标［10］，血压变异性增大，会加重靶器官的损害［11］。

阿托伐他汀属于HMG-CoA还原酶抑制剂，其分子结构中含有一个苯环和氮杂环，进入体内不需要代谢就具有生物活性，其分子量大，与其他他汀比较具有如作用快、降脂强、维持时间长等优点而临床应用普遍。许多大规模的临床试验证实，当前降低血清胆固醇或LDL-C的最有效的药物是他汀类。由于其显著降低冠心病患者的总死亡率，目前临床应用很广泛。近年来，开始关注他汀的非降压药物的降压作用等很多非调脂作用问题。他汀类调脂药对血压影响有关机制研究如下:(1)他汀类调脂药是增加血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)从而引起血管舒张，血压下降。(2)另外，他汀类调脂药还能作用于血管外膜的脂肪组织，调节其释放的外膜源性舒张因子(Adventitial derived relaxing factor，ADRF)，引起血管舒张，血压下降［12］。本临床研究显示:A组服用厄贝沙坦能降低患者每日上午固定时间内的血压，但是通过动态血压监测发现它却不能降低患者的整体血压平均水平以及血压变异性。而B组在厄贝沙坦的基础上联用阿托伐他汀治疗24周后，与单纯使用厄贝沙坦的对照组相比，除能使固定时间血压达到正常范围外，24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP 各值均较对照组明显下降，而且反映血压变异性的各值也较对照组下降，且差异有统计学意义。说明了他汀类药物除能协同厄贝沙坦控制血压之外，还能发挥减少血压变异性的作用，更好的稳定血压。且没有因为药物的不良反应而退出研究的，说明短期应用常规量阿托伐他汀较安全。

对于轻中度原发性高血压的患者在积极降压治疗的基础上联用阿托伐他汀能更好的稳定血压，并减少血压变异性。但是本研究由于样本量少、不是多中心研究，疗程不够长，没有做机制方面的生化及分子生物学检查，所以结果还有待于更进一步研究和探讨。

1 邹操，刘志华，宋建平，等.24 h平稳降压对高血压靶器官保护的临床意义.临床心血管病杂志，2005，21:155-157.

2 Blanco F，Gi1 P，Arco CD，et al.Association of ciinic and ambulatory blood Pressure with vascular damage in the elderly:the EPICARDIAN study.Blood Press Monit，2006，11:329-335.

3 Gomez-Angelats E，de la Sierra A，Sierra C，et al.Blood Pressure Variability and silent cerebral damage in essential hypertension.Am J Hypertens，2004，17:696-700.

4 Pringle E，Phillips C，Thijs L，et al.Systolic blood pressure Variability as a risk factor for stroke and cardiovaseular mortality In the elderly hypertensive population.J Hypertens，2003，21:2251-2257.

5 中华人民共和国卫生部主编.中国高血压防治指南(2005年修订版).2005.3-6.

6 张维忠，施海明，王瑞冬，等.动态血压参数正常参照值协作研究.中华心血管病杂志，1995，23:325-328.

7 中华人民共和国卫生部主编.中国高血压防治指南(2010年修订版)，2011.10-12.

8 Mancia G，Guido G.Mechanisms and clinical implications of blood pressure variability.J Cardiovasc Pharmacol，2000，35:S15-S19.

9 Narimasa T，Hisashi K，Hiroshi K，et al.Simvastatin prevents large blood pressure variability induce aggravation of cardiac hypertrophy in hypertensive rats by inhibitin RhoA/Ras-ERK pathways.Hypertension Research，2010，1-7.

10 Szekacs B，Vajo Z，Acs N，et al.Hormone replacement therapy reduces mean 24-hour blood pressure and its variability in postmenopausal women with treated hypertension.Menopause，2000，7:31-35.

11 Fagard RH，Celis H，Thijs L，et al.Daytime and nighttime blood pressure a predictors of death and cause specific cardio vascular events in hypertension.Hypertension，2008，51:55-61.

12 张震洪，曾昭华，何兆初，等.血管外膜周脂肪对血管舒缩功能的影响.现代临床医学生物工程学杂志，2004，10:359-361.