氨甲环酸在体外循环中对炎性反应的作用

刘传彬 葛圣林 张成鑫

体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)对心血管外科的发展起着巨大的推动作用，但是CPB可使机体产生大量的炎性介质，引起全身炎性反应综合征(SIRS)［1］，可进一步发展导致多器官功能障碍综合征(MODS)，后者又是危重病患者死亡的重要原因之一［2］。其具体机制目前尚不完全明确，虽然现在对CPB进行了大量的改进，但还是避免不了SIRS的发生［3］。由此可见，寻求一种安全、有效、廉价的消炎药物势在必行。在SIRS中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子起了较为重要的作用，并在一定程度上反映了SIRS的强度［4］。内皮细胞激活是全身炎性反应的重要环节，其中黏附分子(sICAM)在炎性反应中的作用越来越受到人们的重视［5］。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择选取2009年12月至2011年1月本科室60例二尖瓣瓣膜置换术患者，其中男21例，女39例;年龄35～55岁。心功能Ⅱ～Ⅲ级，肝肾功能、凝血功能、血常规、电解质均在正常范围。随机将患者分成2组，试验组32例，其中男12例，女20例;年龄(46±9)岁;体重(55±9)kg。对照组28例，其中男9例，女19例;年龄(46±10)岁;体重(56±9)kg。

1.2 方法 常规术前麻醉诱导，气管插管，插管后接麻醉机机械通气，潮气量10～12 ml/kg，呼吸频率10～12次/min。呼吸比1∶2。麻醉维持用芬太尼，间断吸入七氟烷胺，肌松剂用维库溴铵维持术中肌肉松弛。桡动脉穿刺用于术中循环监测及血样标本的采集。2组均采取胸骨正中切口，劈开胸骨后按400 U/kg行肝素化，活化凝血时间(activated clotting time，ACT)＞480 s开始CPB。手术均采用膜肺，行非搏动性灌注，灌注指数为每平方体表面积2.4～2.6 L/min。预充液为平衡液和6%羟乙基淀粉注射液。心肌保护采用主动脉根部灌注冷晶高钾停跳液，心肌局部低温。CPB期间用中度低温(28～30℃)。均动脉压维持在(60±5)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，转流中血红蛋白为(70±10)g/L。停CPB后用鱼精蛋白中和肝素，术后进入重症监护室。试验组于体外循环前(醉诱导后切皮前)脉注射氨甲环酸(AMCA)80 mg/kg，其他与对照组完全相同。

1.3 检验指标 分别于CPB转机前(麻醉诱导后切皮前)、复温时5 min和返回ICU 5 min抽取动脉血4 ml加肝素抗凝，其中0.5 ml用于作血气分析，余下部分在3 800 r/s，离心20 min，取上清液于－20℃冰箱中保存，标本齐备后采用ELISA分别测定TNF-α、IL-6、sICAM-1在血浆中的含量。

1.4 统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组手术资料比较 试验组与对照组整个手术时间分别为(190±21)和(201±30)min，2组对比差异无统计学意义(P＞0.05)。试验组与对照组主动脉阻断时间分别为(42±7)和(43±7)min，2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 2组不同时期血浆TNF-α、IL-6、sICAM-1含量比较 试验组患者血浆中TNF-α、IL-6、sICAM-1的含量在CPB前与对照组差异无统计学意义(P＞0.05)，2组于CPB复温后、返回ICU 5 min时比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组不同时期血浆TNF-α、IL-6、sICAM-1含量对比±s

表1 2组不同时期血浆TNF-α、IL-6、sICAM-1含量对比±s

注:与对照组比较，*P ＜0.05

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3 讨论

CPB过程诱导炎性反应的途径有很多，CPB诱导的血小板激活、黏附与聚积就为其中重要途径之一。在CPB过程中血小板除了参与血栓形成，其在炎性反应中也扮演着重要的角色［6］，以下两个方面为其突出表现:(1)与白细胞、内皮细胞的直接接触诱导趋化因子的合成与分泌。(2)储存于胞浆和细胞颗粒内的多种趋化因子在黏附过程中的释放。CPB手术后由于外科创伤、内毒素、缺血-再灌注损伤等造成机体内内皮细胞、血小板、中性粒细胞等多种促炎介质的释放并激活，从而导致机体炎性反应失控及SIRS。失控的炎性反应释放诸如TNF-α、IL-6、sICAM-1等大量炎性介质可导致术后心、肺、肾、脑等重要脏器以及免疫系统的功能不全，可显著的增加患者致残率和致死率。

细胞因素是一类由多种细胞释放的，具有多种生理活性、能条件免疫功能、参与炎性反应以及创伤愈合的内源性小分子多肽，包括 TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10 及 sICAM-1 等。体外循环中细胞因素的变化与体外循环后并发症显著相关，围手术期炎性细胞因子水平的高低直接影响体外循环后SIRS的严重程度，促炎细胞因子对心脏以及其他气管具有显著的危害性，能够降低外周血管阻力、增加肺血管阻力、改变心肌收缩以及引起循环后呼吸功能、血流动力学的改变。

AMCA主要通过阻断纤维蛋白原、纤维蛋白与血小板受体上的赖氨酸部位结合而对纤溶酶产生竞争性抑制作用，还可通过减少纤溶酶对血小板膜糖蛋白受体的降解作用而保护血小板功能，进而用于局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血［7，8］。AMCA能有效保护血小板，同样可以通过保护血小板有效抑制白细胞激活，黏附，聚集，并且有效地减轻体外循环中全身的炎性反应，直接或间接地抑制内皮细胞的活化，同时也减少花生四烯酸代谢产物的释放，降低中性粒细胞弹力蛋白酶的释放，减轻脂质过氧化反应［9］。本组研究显示，添加氨甲环酸的试验组与对照组年龄、体重、手术时间、主动脉阻断时间对比差异无统计学意义(P＜0.05)。随后我们通过检测发现，试验组患者血浆中TNF-α、IL-6、sICAM-1的含量在体外循环前与对照组差异无统计学意义(P＞0.05)，而2组于体外循环复温后、返回ICU 5 min时对比差异有统计学意义(P＜0.05)，研究结果表明使用氨甲环酸后的试验组TNF-α、IL-6、sICAM-1等指标较对照组明显降低，且在不同时段均较对照组低，表明氨甲环酸对体外循环所造成的SIRS在不同阶段均有抗炎作用。

1 周琪，王刚，高长青，等.乌司他汀对体外循环冠脉搭桥手术围术期炎症反应的影响.中南大学学报医学版，2010，35:107-110.

2 Wang JF，Bian JJ，Wan XJ，et al.Association between inflammatory genetic polymorphism and acute lung injury after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.Med Sci Monit，2010，16:CR260-265.

3 Clar SC.Lungafter cardiopulmonary bypass.Perfusion，2006，21:225-228.

4 Wachtfogel YT，Kucich U，Hack CE，et al.Aprotinin inhibits the conporel perfusion.Thornc Canlivasc Surg，1993，106:113-117.

5 刘大川，谷天祥.抑肽酶在体外循环中的抗炎作用.中国临床药学杂志，2005，14:367-369.

6 Klinge MH，Jelkimann W.Role of blood platelets in infection and inflammation.J Interferon Cytokine Res，2002，22:913-922.

7 Gruen RL，Mitra B.The CRASH-2 collaborators.The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients:an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial.Lancet，2011，377:1096-1101.

8 Abul-Azm A，Abdullah KM.Effect of topical Tranexamic acidin open heart surgery.Eur J Anaesthesiol，2006，23:380-384.

9 Horrow JC，Digregorio GJ，Ruch E.The dose-plasma conentration relationship of tranexamie acid during surgery.Am J Ther，1994，1:206-209.