氧化低密度脂蛋白在冠状动脉疾病中作用的研究▲

何文军 黄家平 莫 翔 梁伟东 梁少华

(广西南宁市第一人民医院1核医学科;2信息科;3检验科;4心内科，南宁市 530022)

氧化低密度脂蛋白在冠状动脉疾病中作用的研究▲

何文军1黄家平2莫 翔3梁伟东4梁少华1

(广西南宁市第一人民医院1核医学科;2信息科;3检验科;4心内科，南宁市 530022)

冠状动脉疾病;低密度脂蛋白;综述

血清低密度脂蛋白(LDL)是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)为LDL经氧化修饰而形成的脂蛋白，其水平升高是人体血管发生动脉粥样硬化的重要危险因子。近年来的研究表明，ox-LDL参与了动脉粥样硬化、冠脉支架植入后再狭窄、血管内皮损伤的过程，本文就ox-LDL在这些方面的研究综述如下。

1 ox-LDL与动脉粥样硬化

目前的研究结果认为，ox-LDL主要是通过以下几条途径促进动脉粥样硬化的发生和发展:①通过细胞毒性作用损伤血管内皮细胞［1］。ox-LDL可以释放溶血卵磷脂，溶血卵磷脂黏附并进入内皮细胞，改变内皮细胞对正常血压调节因子的反应，从而降低其对一些舒血管因子刺激的反应;ox-LDL自身含有的脂质过氧化物可诱导血管内皮细胞、平滑肌细胞坏死，引起炎性反应并增强动脉壁对脂蛋白的通透性，容易引起脂蛋白在血管壁的沉积。②氧化应激作用［2］。ox-LDL通过抑制一氧化氮合成酶等途径抑制体内一氧化氮的产生，并抑制超氧化物歧化酶的作用而加速氧化氮的清除，这使得LDL的氧化进一步增多，从而进一步加重氧化应激对血管内皮的损伤。③ox-LDL还能通过增强循环中单核细胞和T淋巴细胞的黏附和迁移作用，诱导这些细胞黏附在内皮细胞，并刺激这些细胞分泌大量的炎性因子，直接作用于内皮细胞，造成局部的炎症反应，刺激血管内皮细胞、平滑肌细胞等增生，同时还刺激内皮细胞表达多种黏附分子诱导脂蛋白等物质沉积，加剧了血管局部的动脉粥样硬化［3］。④参与泡沫细胞的形成［4］。ox-LDL可以抵抗组蛋白酶，从而抵抗溶酶体对ox-LDL的降解，使其在细胞内堆积。ox-LDL在泡沫细胞中的堆积，使得脂蛋白过多，产生血管的脂肪纹，再加上氧化应激作用，脂肪纹很快发展至纤维斑块和粥样斑块，促进了粥样硬化的发生。⑤促进泡沫细胞的产生。ox-LDL通过刺激细胞间黏附分子-1和白细胞黏附分子-1的表达，使单核细胞、中性白细胞和淋巴细胞与内皮结合的数量增多，而且这种结合表现出高亲和力，导致单核细胞的黏附移行［5］。

2 ox-LDL与血管内皮损伤

内皮功能障碍和损伤是早期动脉粥样硬化过程中重要的病理生理变化。ox-LDL是血管损伤过程中的重要起始因子，可以从多条途径直接或间接的损伤血管内皮细胞，目前研究发现的途径主要有:①直接促使内皮细胞凋亡途径。当将内皮细胞与ox-LDL共培养24 h后，内皮细胞参与细胞骨架构成的微丝明显破坏、断裂、分布紊乱。这种直接作用的机制为:ox-LDL携带氧自由基与内皮细胞作用，直接影响内皮细胞的通透性，同时影响其细胞因子的分泌调节和介导炎症因子对细胞的作用［6］。②通过某些信号通路诱导内皮细胞功能障碍和凋亡。现已证明，ox-LDL可能通过下调bcl-2的表达促进血管内皮细胞凋亡。陈世雄［7］使用ox-LDL与维生素E、氧化剂Se处理牛主动脉内皮细胞后，通过流式细胞仪和 DNA电泳检测细胞凋亡，采用Westernblot检测Bcl-2蛋白表达。结果发现Se和VitE能减少Ox-LDL诱导体外培养的牛主动脉内皮细胞凋亡，其作用机制与上调Bcl-2蛋白表达有关。王文东等［8］的研究表明，TGF-β1/Smad信号通路参与调节氧ox-LDL刺激的内皮细胞炎症蛋白表达，抑制Smad 3磷酸化反而增加炎症蛋白表达，提示ox-LDL可通过TGF-β1/Smad 3通路刺激的内皮细胞炎症蛋白表达影响。方飞等［9］的研究表明ox-LDL还可以通过激活MRTF-A引起血管内皮损伤。③ox-LDL激活多种炎症因子表达来损伤血管内皮细胞。ox-LDL可以刺激内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞等，这些细胞受刺激后释放出多种炎性因子、黏附分子、趋化因子等，致使白细胞黏附，促发炎症反应而损伤血管内皮细胞［10］。

3 中药对ox-LDL诱导的内皮细胞损伤的保护作用

缪宇等［11］在大鼠模型中比较单纯活血中药(芎芍胶囊0.135 g/kg)含药血清与活血解毒中药(芎芍胶囊合用黄连胶囊，各0.135 g/kg)配伍含药血清对ox-LDL刺激的人脐静脉内皮细胞活力、氧化损伤及凋亡的影响，发现活血及活血解毒中药配伍对ox-LDL导致的人脐静脉内皮细胞氧化损伤和早期凋亡均具有一定的保护作用，而后者的保护作用明显比前者强。王婷等［12］研究了天麻素对ox-LDL诱导牛主动脉内皮细胞损伤的保护作用。发现ox-LDL可以剂量依赖性地降低内皮细胞存活率，并可损伤细胞膜，引起乳酸脱氢酶的泄露，同时还发现天麻素能够显著降低LDL氧化过程中的脂褐素和维生素E含量，并从生化和形态学方面显著减轻ox-LDL对内皮细胞的细胞毒性;这种作用可能与降低 O2－的产生量有关。刘倩等［13］观察脑心通对ox-LDL作用下的人THP-1细胞活力及炎症反应的影响。他们发现脑心通有轻度保护ox-LDL作用下巨噬细胞活力的作用，并抑制其引起的细胞炎症反应，上述作用均呈浓度依赖性，1 g/L脑心通作用最为明显。

4 ox-LDL与冠脉支架植入后再狭窄

近年来的研究表明，ox-LDL在内皮细胞损伤中起着重要作用。经皮冠状动脉成形术(PCI)再狭窄与内皮细胞损伤和功能失调密切相关。PCI联合支架植入更极大地提高冠心病的治疗效果，但而PCI术后支架内再狭窄(ISR)是发展过程中备受关注的课题，即使是在药物涂层支架时代，但仍有10% ～15%患者出现再狭窄［14］。目前冠状动脉造影及血管内超声是评价冠状动脉介入治疗后ISR最有用的手段，但冠状动脉造影及血管内超声检查毕竟是有创检查手段，而且费用较大，不利于对PCI术后的随访，也不利于大部分病人的推广，这就限制了上述两种主要方法的广泛应用。研究表明ISR有多种因素多个环节参与，炎性反应在其中发挥重要作用［15］。造影剂或支架作为一种异体物质对血管壁产生刺激以及手术造成血管内膜损伤冠状动脉斑块破裂，导致血小板和炎性细胞聚集浸润，释放炎性介质趋化因子黏附分子和生长因子，促进血管平滑肌细胞的迁移和增殖，从而导致ISR［16］。因此，对PCI后炎症因子和细胞因子的动态检测，或许能成为预测ISR的简便、实用方法。国内外的一些学者对术前ox-LDL水平与ISR关系的问题进行了研究。刘志忠等［17］研究发现，冠脉支架植入术前患者ox-LDL水平可以作为预测ISR发生的独立危险因子，同时还发现，ISR患者在支架植入术后的1周，其ox-LDL抗体水平与治疗前相比显著升高。George等［18］的研究也证实了ox-LDL的预测价值。然而，日本学者在对102例行PCI的急性心肌梗死患者的6个月随访研究中，发现支架再狭窄和非再狭窄患者术前ox-LDL水平差异并无统计学意义［19］。Segev等［20］在对 141 例稳定性心绞痛患者 PCI术前ox-LDL水平的检测时发现，术前ox-LDL水平与PCI术后ISR无相关性。因此，学者们对于术前ox-LDL水平能否预测PCI术后冠脉再狭窄还未能达成一致，该相关性还需要进一步研究证实。

5 展望

ox-LDL在促进动脉粥样硬化、内皮损伤方面发挥了重要的作用，而且ox-LDL还参与冠脉支架植入后再狭窄的发生和发展。随着对ox-LDL研究的不断深入，未来将会有更多的包括中药在内的药物来抑制ox-LDL对血管内皮细胞和支架再狭窄的作用。

［1］ Papaharalambus CA，Griendling KK.Basic mechanisms of oxidative stress and reactive oxygen species in cardiovascular injury［J］.Trends Cardiovasc Med，2007，17(2):48 －54.

［2］ 刘 凯，周旭晨.炎症与动脉粥样硬化［J］.医师进修杂志，2005，28(13):15－18.

［3］ Armando R，Hector F，Lamberto R，et al.Oxidative stress at the vascular wall mechanistic and pharmacological aspects［J］.Archives Medical Research，2006，(37):436 －448.

［4］ Steinberg D，Witztum JL.Is the oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis?Do the antioxidant trials conducted to date refute the hypothesis［J］.Circulation，2002，105(17):2107－2111.

［5］Zohlnh¨ofer D，Hausleiter J，Kastrati A，et al.A randomized，doubleblind，placebo-controlled trial on restenosis prevention by the receptor tyrosine kinase inhibitor imatinib［J］.J Am Coll Cardiol，2005，46(11):1999－2003.

［6］ Joviliano EE，Piccinato CE，Dellalibera-Joviliano R，et al.Inflammatory markers and restenosis in peripheral percutaneous angioplasty with intravascular stenting:current concepts［J］.Ann Vasc Surg，2011，25(6):846 －855.

［7］ 陈世雄.抗氧化剂对Ox-LDL诱导内皮细胞Bcl-2蛋白表达的影响［J］.中国热带医学，2004，4(4):507 －509.

［8］ 王文东，齐若梅.转化生长因子β/Smad3信号通路与动脉粥样硬化［J］.中国动脉硬化杂志，2011，19(10):875 －878.

［9］ 方 飞，杨玉玉，徐 涌.MRTF-A介导ox-LDL对血管内皮细胞损伤的机制研究［J］.中国病理生理杂志，2010，26(10):1953.

［10］ Jimi S，Saku K，Kusaba H，et al.Deposition of oxidized low-density lipoprotein and collagenosis occur coincidentally in human coronary stenosis:an immunohistochemical study of atherectomy［J］.Coron Artery Dis，1998，9(9):551 －557.

［11］缪 宇，蒋跃绒，杨 琳，等.活血解毒中药含药血清对氧化低密度脂蛋白诱导的内皮细胞损伤和凋亡的影响［J］.中西医结合学报，2011，9(5):539 －545.

［12］王 婷，桂 冠，毛根祥，等.天麻素对氧化低密度脂蛋白诱导牛主动脉内皮细胞损伤的保护作用［J］.中国中医药咨讯，2010，(1):7 －9.

［13］刘 倩，王东琦，雷新军，等.脑心通对氧化低密度脂蛋白作用下的THP-1巨噬细胞活力及炎症反应的影响［J］.中医杂志，2009，(10):932 －935.

［14］ Fraley AE，Tsimikas S.Clinical applications of circulating oxidized low-density lipoprotein biomarkers in cardiovascular disease［J］.Curr Opin Lipidol，2006，17(5):502 －509.

［15］ Madamanchi NR，Vendrov A，Runge MS.Oxidative stress and vascular disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(1):29 －38.

［16］ Ross R.Atherosclerosis:An inflammation disease［J］.N Engl J Med，1999，340(2):115 －126.

［17］刘志忠，陈绍良，刘玲玲，等.氧化低密度脂蛋白抗体水平与冠状动脉再狭窄的相关性:独立于年龄、性别、体质量指数、高血压、高血脂及吸烟史的危险因子［J］.中国临床康复，2004，8(3):446－447.

［18］ George J，Harats D，Bakshi E，et al.Anti-oxidized low density lipoprotein antibody determination as a predictor of restenosis following percutaneous transluminal coronary angioplasty［J］.Immunol Lett，1999，68(2 －3):263 －266.

［19］ Naruko T，Ueda M，Ehara S，et al.Persistent high levels of plasma oxidized low-density lipoprotein after acute myocardial infarction predict stent restenosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(4):877－883.

［20］ Segev A，Strauss BH，Witztum JL，et al.Relationship of a comprehensive panel of plasma oxidized low-density lipoprotein markers to angiographic restenosis in patients undergoing percutaneous coronary intervention for stable angina［J］.Am Heart J，2005，150(5):1007－1014.

R 543.5

A

1673-6575(2012)05-0529-03

广西医药卫生科学研究基金(编号:Z2012636)

2012-04-21

2012-06-28)