80例老年患者转移性恶性肿瘤的临床特征分析

邵颖锬，韩全利，陈 英，杨春敏，李 静，唐合兰，杜 斌，葛淑静，陈 璐，张洪领

空军总医院干部病房消化科，北京 100142

恶性肿瘤(Malignan)是严重威胁人类健康的头号杀手，给患者、家庭、社会造成极大的心理压力及经济负担。大部分原发肿瘤本身不会对机体造成太大损伤，但当肿瘤发生各种转移，造成多系统功能的障碍时，就严重降低了患者的生存率及生存期。各种肿瘤转移发生、发展的多因素、多步骤涉及很多分子机制，而且有些机制尚不明确，这便给我们的临床工作带来了困难。临床上，我们仅仅是在肿瘤转移之后采取补救措施，尚不能在肿瘤发生转移之前就对其采取干预措施，以提高生存率及生存期。为了更好的开展恶性肿瘤转移的预防、治疗工作，本文就我科近3年收治的80例转移性恶性肿瘤患者的资料进行报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年－2011年中国人民解放军空军总医院消化老年病科共诊治各种肿瘤患者110例，年龄60～90岁，中位年龄74岁，其中食管癌3例，胃癌22例，大肠癌28例，肝癌25例，肺癌11例，胰腺癌10例，前列腺癌8例，肾癌3例。男女比例为10∶1。随访至2011年3月，110例患者中，共80例(72.7%)患者血行或(和)淋巴结转移。

1.2 方法 对110例患者中80例发生转移的老年恶性肿瘤患者的治疗结果、肿瘤转移特点、规律分析进行回顾性研究。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0统计分析系统进行数据整理及处理。计数资料以例数和百分比表示，样本率比较采用卡方检验中的Fisher确切概率法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果 根据病变发生的部位及侵犯的程度，原则上选择根治性手术治疗，力求使患者达到无癌生存。大部分患者在切除病灶后辅以放疗、化疗及其他内科治疗。但对于年龄较大，或者同时患有其他心肺疾病经评估不能耐受手术的，可选择非手术治疗，如放疗、化疗、免疫疗法及中医药疗法。本组110例患者中，78例行手术治疗(其中53例行术后化疗、25例仅行术后内科治疗)，10例行单纯化疗，22例行单纯内科治疗。

2.2 肿瘤转移情况

2.2.1 食管癌:3例，发生转移共2例，其中1例发生肝、肺转移，1例发生腹腔淋巴结转移。

2.2.2 胃癌:22例，发生转移共20例，10例发生血行转移，其中5例为肝转移、3例为胰腺转移、1例为脑转移、1例为肾上腺转移;14例发生腹腔淋巴结转移，其中1例发生腹腔内广泛种植播散;4例同时发生血行、淋巴结转移。

2.2.3 大肠癌:28例，发生转移共12例，6例发生血行转移，且均发生肝转移，其中3例同时并发肝、脑、肺、骨多发转移;10例发生腹腔淋巴结转移;4例同时发生血行、淋巴结转移。

2.2.4 肝癌:25例，发生转移共20例，16例发生血行转移，且均发生肝内转移，其中2例并发肺转移、1例并发脑转移、1例并发肾上腺转移;14例发生腹膜及腹膜后淋巴结转移。10例同时发生血行、淋巴结转移。

2.2.5 肺癌:11例，发生转移共9例，8例发生血行转移，其中4例为骨转移、2例为肝转移、1例为肺内转移、1例为脑转移;6例发生淋巴结转移，5例为纵膈淋巴结转移、1例为颈部淋巴结转移。5例同时发生血行、淋巴结转移。

2.2.6 胰腺癌:10例，发生转移共9例，9例发生血行转移，且均发生肝转移，其中7例同时并发肝、骨、肺转移;7例发生腹膜及腹膜后淋巴结转移。7例同时发生血行、淋巴结转移。

2.2.7 前列腺癌:8例，发生转移共6例，6例发生血行转移，且均为骨转移;3例发生盆腔淋巴结转移。3例同时发生血行、淋巴结转移。

2.2.8 肾癌:3例，发生转移共2例，2例发生血行转移，其中1例发生肝、骨转移，1例发生肝、肺转移;2例发生腹膜及腹膜后淋巴结转移。2例同时发生血行、淋巴结转移。

3 讨论

食管癌最容易发生淋巴结转移，并表现为跳跃现象，但虽然食管癌的黏膜下层有丰富的血管壁静脉丛，且食管外周及附近都有大静脉，但1/3的患者因食管癌局部并发症死亡的病例在尸检时并未发现血行转移。虽然本组食管癌病例只有3例(2.7%)，但其中1例(33.3%)已发生淋巴结转移。研究表明Wnt信号转到通路能在不同肿瘤中被异常激活，与肿瘤的发生、发展密切相关［1］，而β-catenin能对其产生正性调节，其在癌组织细胞膜表达的缺失降低了癌细胞的黏附能力，导致细胞间黏连松解，增加了肿瘤的侵袭转移性，从而促进肿瘤的侵袭和转移［2-3］。食管癌发生淋巴结转移的患者中，其catenin异位表达高于无淋巴结转移者［4］。另外VEGF-C及VEGFR-3的表达与肿瘤浸润及淋巴结转移的相关性提示过度表达能增强癌细胞增殖及浸润力，促进癌细胞转移［5］。王丽华等［6］的研究认为食管鳞状细胞癌组织中，COX2与VEGF-C高表达，而COX2能通过上调VEGF-C表达进而促进食管鳞癌组织中淋巴管形成，以促进淋巴结转移的发生。

晚期胃癌最易出现血行转移，并以肝、胰腺等为主要转移部位。本组患者中，10例(45.5%)发生血行转移，而其中5例(50.0%)发生肝脏转移，3例(30.0%)发生胰腺转移。胃泌素是一种重要的胃肠激素，能促进胃肠道分泌、增加胃肠道运动、促进胃及上部肠道黏膜细胞的分裂增殖等。随着人们对其深入研究，Mishra等［7］研究证实，胃泌素G17通过激活MAPK及JNK1信号途径促进了胃癌细胞的转移。血管通透因子即VEGF，是一种高度保守的同源二聚体肝素结合糖蛋白，能与细胞表面酪氨酸集美受体结合，经MAPK信号传导系统传递促细胞有丝分裂的信号。在胃癌转移过程中，微血管密度与肿瘤的侵袭力密切相关，而VEGF则在血管的生成过程中发挥着核心作用［8］。张频等［9］研究证实VEGF在正常胃黏膜组织、癌旁组织和胃组织中的表达呈递增趋势，以胃癌组织中VEGF表达最高，正常胃黏膜组织最低。有研究发现，与肿瘤组织VEGF表达阴性的胃癌患者比较，VEGF表达阳性者其肿瘤组织体积较大，肿瘤细胞浸润程度较深，病理分期较晚，较易发生转移，生存期较短［10］。同时有研究表明VEGF2C/VEGFR23轴在胃癌组织淋巴管生成和淋巴结转移过程中具有重要作用，VEGF2C通过与VEGFR23结合，诱导肿瘤新生淋巴管生成从而促使肿瘤细胞播散和区域淋巴结转移［11］。所以，VEGF可作为胃癌患者的预后指标。

大肠癌最常见为淋巴转移，转移率为40%～50%，且早期就有10%的转移率，而同时血行转移也不少见，主要表现为肝脏、肾上腺转移。本组患者中，10例(35.7%)发生腹腔淋巴转移，6 例(21.4%)发生血行转移，且均发生肝脏转移。恶性肿瘤的侵袭和转移是肿瘤细胞和宿主细胞及细胞外基质间一系列、多步骤相互作用的结果。肿瘤细胞通过释放蛋白水解酶降解细胞外基质和基底膜，是其侵犯到周围组织中，研究证明MMPs(基质金属蛋白酶)能降解细胞外基质中的各种蛋白成分，能促进肿瘤细胞突破基底膜和细胞外基质的屏障，于秀文等［12］的研究进一步证实MMP-3在大肠腺瘤到大肠癌的发展过程中表达增加，且与肿瘤的分化程度、浸润深度、Dukes分期均无相关性，而与淋巴结转移呈明显的相关性，提示MMP-3参与了大肠癌细胞的转移过程。大肠癌早期易发生淋巴结转移，在此过程中，各种细胞因子扮演着不可替代的作用。欧玉荣等［13］的研究发现大肠癌组织中VEGF-C和VEGFR-3蛋白表达之间存在显著的相关性，转移组和非转移组相比较均有显著性差异，提示VEGF-C和VEGFR-3表达可增加大肠癌淋巴道转移和侵袭能力，其检测有助于大肠癌恶性程度评价及预后的判断。肝脏本身功能及组织解剖为大肠癌晚期转移提供了有利条件，由于肝脏受门静脉系统及肝动脉系统双重供血，血流丰富，为肿瘤细胞的生长提供了优良的环境，其次，各种蛋白分子为肿瘤的转移起到了推动及介导作用，如 c-Met［14］、E-钙黏素［15］、整合素［16］。

肝癌由于肝脏受肝动脉系统及门静脉系统双重供血，肝内血管异常丰富，较易发生血行转移，且以肝内转移为主。本组患者中16例(64.0%)发生血行转移，且均发生肝内转移。根据统计分析，肝癌细胞的侵袭和转移是肝癌治疗失败和患者致死的主要原因。针对小鼠的研究表明，其双微体基因(mdm2)的过度表达与肿瘤恶性转化有关。在肝癌细胞中，mdm2主要通过灭活肿瘤抑制基因P53来增加其侵袭性，肝癌组织中mdm2基因的表达明显高于癌周肝组织，侵袭性肝癌中mdm2基因表达显著高于非侵袭性肝癌，但在不同大小肝癌组织间以及不同包膜状态肝癌组间，mdm2基因的表达差异无显著统计学意义，故说明mdm2基因高水平的表达与肝癌侵袭性有关［17］。在肝癌转移过程中最主要的一个环节是肿瘤细胞的免疫逃逸，肿瘤细胞只有在侵袭过程中逃逸出了机体免疫系统的杀伤监控，才能实现转移过程。肝癌细胞有较高水平的Fasl表达，但Fas的表达则下调，在免疫细胞利用Fasl/Fas机制对肿瘤细胞产生细胞毒效应过程中，肿瘤细胞也可利用这一效应反作用于免疫细胞，使免疫细胞凋亡，从而完成对宿主免疫功能的削弱，促进肝癌细胞转移［18］，而在此过程中又有许多抑制因子起着至关重要的作用，如血管内皮生长因子(VEGF)［19］、L-10［20］、细胞黏附分子(CAM)［21］等。

肺癌不同的组织学类型表现不同，鳞癌、大细胞癌主要表现为肺内扩散，腺癌及小细胞癌主要表现为远处播散。本组患者中，8例(72.7%)发生血行转移，其中4例为骨转移，6例(54.5%)发生淋巴结转移。肺癌较易发生骨转移，主要表现为溶骨性骨转移。肺癌细胞脱离原发肿瘤后，分泌一系列细胞因子及酶，以维持自身的细胞运动及活性并降解细胞外基质，其中存在于细胞表面的基质金属蛋白酶(MMPs)能降解其下面的基底膜，从而穿透基质并发生转移，它在溶骨性骨转移的初始阶段起着重要的作用。肿瘤的器官转移不是随机的，而是有选择性，具有嗜器官性，这其中趋化因子起着不可代替的作用。肺癌细胞表面受体能够与骨基质中的趋化因子特异性结合，促进骨转移。Nakamura等［22］研究发现分化的破骨细胞可产生趋化因子CCL22，其相应的受体为CCR4，易发生骨转移的人肺癌细胞系SSC-5细胞高表达CCR4。而同时Phillips等［23］也证实了趋化因子 CXCL12及其相应受体CXCCR4在非小细胞肺癌嗜器官转移中具有重要作用。而在肺癌淋巴结转移的相关研究中，易明福等［24］认为E-cad和CD44v6在非小细胞肺癌组中高表达，并且在其淋巴结转移过程中起着重要的促进作用，同时它们的作用具有协同性，它们的检测有助于判断非小细胞肺癌的淋巴结转移。

胰腺癌早期多见于淋巴结转移，而在晚期血行转移中肝、肺是其主要转移部位。本组患者中，7例(70%)发生淋巴结转移，9例(90%)发生血行转移，且均发生肝转移。胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速、恶性程度高、治疗效果及预后极差的肿瘤，被称为“癌中之王”，在早期即表现为淋巴结转移。胡安国等［25］用免疫组化法检测30例胰腺癌组织，发现胰腺癌VEGF-C蛋白阳性表达率为73.0%，且表达具有异质性，肿瘤周边部位显著高于肿瘤中心部位，其表达与肿瘤的部位、分化程度、组织学类型无关，与肿瘤的TNM分期有关，Ⅲ-Ⅳ期显著高于Ⅰ-Ⅱ期。在胰腺癌血行转移，尤其是肝脏转移中，Galectins基因(β-半乳糖苷酶结合蛋白家族中的一种)起着重要的作用，与正常胰腺相比，胰腺癌中Galectins3和Galectins1的mRNA和蛋白水平过度表达，同时淋巴结核肝转移的胰腺癌细胞表现出强烈的Galectins3免疫反应性，显示Galec-tins3可影响肿瘤细胞的扩散。进一步研究发现，趋化因子SDF-1与其特异性受体CXCR4所构成的SDF-1/CXCR4 轴、低氧状态［26］、NO、COX-2［27］在胰腺癌侵袭转移过程中也起着非常重要的作用。

前列腺癌易发生骨转移，且多易转移到富含血管的承重骨，如脊椎、骨盆、长骨近端及肋骨等红骨髓丰富的部位，以低位腰椎最常见。本组患者中，6例发生骨转移(75.0%)。前列腺癌骨转移中约95%表现为单纯成骨型改变，产生大量不规则骨小梁［28］。研究发现［29］前列腺癌细胞能够分泌多种刺激骨形成的因子，如骨成型蛋白、丝氨酸蛋白酶、内皮素1等，进而在各种因子作用下，前列腺癌发生骨转移。如转化生长因子β，前列腺癌细胞进入后期产生大量的TGFβ，此因子受两个不同受体来传导信号，正常前列腺组织中两种受体正常表达，而在前列腺癌中Ⅱ受体的丢失促进了其骨转移。早有研究证明，转移性的前列腺癌细胞能够释放uPA，uPA与成骨细胞表面的相应受体结合，从而使成骨细胞临近部位胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)的溶解度增加，结果骨微环境中胰岛素样生长因子(IGF)的生物活性增加，而IGF能够刺激骨母细胞的增殖并且能够促进骨基质的钙化。

肾癌早期很少发生转移，但在肿瘤中晚期多易发生肺、肝、淋巴结转移。本组患者中，2例(66.7%)发生肝转移，2例发生淋巴结转移。虽然随着现代诊疗技术的不断提高，但相当比例的患者(约50%)在就诊时已经存在转移灶。有研究表明［30］，细胞周期蛋白(cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)及其抑制剂(CKls)在肾癌组织中的表达明显高于癌旁正常肾组织，提示它们参与了肿瘤形成及侵袭过程。进一步的研究证实，许多细胞黏附分子的表达促进了肾癌的侵袭性转移，如Shimazui等［31］发现转移性肾癌患者外周血中钙黏蛋白-6mRNA的表达率比非转移患者有显著提高。孔宪国等［32］研究发现，肾癌组织中IGF-1(胰岛素样生长因子-1)mRNA表达明显高于癌周组织，且随着肿瘤分期的增加，其表达强度明显增高，提示IGD-1能够促进肾癌细胞的转移。

不同组织来源的肿瘤，其发生、发展、侵袭转移的机制不尽相同，各有各的特点。但对于大部分肿瘤来说，在肿瘤发生早期以及后期发展过程中，通过对一些特定的蛋白、细胞黏附因子、基因的监测，能够及时发现肿瘤是否转移以及转移程度，为我们的临床诊疗提供一定的依据，能够显著提高肿瘤患者预后。而随着人们对肿瘤发生、发展、侵袭转移机制的不断研究，人们必将发现更多、更有效的预防及监测手段，用于肿瘤的诊疗，为肿瘤患者带来新的福音。

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