聚乙二醇干扰素α－2a及聚乙二醇干扰素α－2b治疗慢性乙型肝炎临床研究

侯玉香，雷兴琼，任江南，钱振育

1.广东省东莞市康华医院消化内科，广东东莞523080;2.中山医科大学附属第五医院消化内科

慢性乙型肝炎治疗抗病毒是关键。治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV。聚乙二醇α-2a治疗慢性乙型肝炎文献报道较多，和聚乙二醇α-2b治疗对比少有报道，本文总结了二者治疗慢性乙型肝炎的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选自2008年6月－2011年12月使用聚乙二醇干扰素α-2a抗病毒治疗CHB 33例，聚乙二醇干扰素α-2b 22例。男39例，女16例，年龄21～57岁，平均(31.5 ±8.5)岁。PEG-IFNα-2a组，HBeAg阳性 22例，HBeAg阴性 11例。PEG-IFNα-2b组，HBeAg阳性14例，HBeAg阴性8例。诊断均符合2005年中华医学会肝病学分会与感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》标准［1］。血清ALT水平升高［≥2～10倍正常上限值(ULN)］，血清总胆红素应＜2倍正常上限值(ULN)，HBeAg阳性组HBV DNA≥105copies/mL，HBeAg阴性组HBV DNA≥104copies/mL。除外其他病毒重叠感染。治疗前未接受干扰素及核苷类似物抗病毒治疗，均无干扰素治疗的禁忌证。血常规正常。自愿签署知情同意书。排除标准:合并肝硬化、肝细胞癌、代谢性肝病、自身免疫性肝炎、妊娠或哺乳、治疗前1年内曾酗酒和(或)吸毒、伴有其他严重疾病如:恶性肿瘤、严重的心、肺、肾、消化疾病、精神疾病、甲状腺功能亢进、糖尿病。

1.2 治疗方法 PEG-IFNα-2a组给予聚乙二醇干扰素α-2a(商品名:派罗欣，上海罗氏制药，PEG-IFNα-2a)180 μg，皮下注射，每周 1次，疗程 48周;PEGIFNα-2b组给予聚乙二醇干扰素α-2b(商品名:佩乐能，爱尔兰先灵葆雅公司 PEG-IFNα-2b)80 μg，皮下注射，每周1次，疗程48周。治疗期间合并使用保肝、降酶治疗。对所有患者均在治疗停止后继续随访24周。

1.3 观察指标 生化指标:包括ALT、AST等，治疗开始后每个月1次，连续3次，3个月后改为每3个月1次，病毒学标志:治疗前及治疗后每3个月检测1次乙肝病毒指标定量和HBV DNA(荧光定量PCR法)。有效标准:完全应答:HBeAg阳性者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到和/或HBeAg血清学转换，HBeAg阴性者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到。部分应答:HBeAg阳性及HBeAg阴性者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测其copies指数较治疗前下降2或以上，但未完全正常，HBeAg阳性者无HBeAg血清学转换。无效标准:治疗24周或48周，HBV DNA未下降，HBeAg未出现阴转及血清转换。

1.4 安全性分析 发生不良事件的患者比例、异常的实验室检查指标。

1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0统计软件，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 应答情况

PEG-IFNα-2a组完全应答 63.6%(21/33)。ALT降至正常。21例HBV DNA检测不到，其中HBeAg阳性12例，HBeAg阴性9例。用药12周HBV DNA正常 47.6%(10/21)，24 周38.1%(8/21)，48 周14.3%(3/21)。HBeAg血清转换共5例，12周转换2例，24周转换2例，48周停药后转换1例。部分应答7例，5例HBV DNA copies指数较治疗前下降2，之后未降。2例治疗过程中反弹。无效5例，用药24周 HBV DNA未降4例，48周未降1例。停药时表面抗原接近正常1例，未发生 HBsAg转换。停药后随访24周HBV DNA复发3例。

PEG-IFNα-2b组完全应答 54.5%(12/22)。ALT降至正常。12例HBV DAN检测不到，其中HBeAg阳性10例，HBeAg阴性2例。用药12周HBV DAN正常50.0%(6/12)，24 周 33.3%(4/12)，48 周 16.7%(2/12)。HBeAg血清转换6例，12周转换4例，48周停药后转换2例。部分应答8例，7例24周内HBV DAN拷贝指数较治疗前下降2以上，之后未降。1例治疗过程中反弹。无效2例，未发生HBsAg转换。停药后随访24周HBV DNA复发2例。两组比较无明显差异。

2.2 不良反应

2.2.1 流感样症状:两组流感样症状100%，均出现在治疗前1～2周，表现为发热、头痛、全身酸痛等不适，体温38～39℃未处理或给予解热镇痛药对症处理后缓解。

2.2.2 骨髓抑制:两组最常见的是白细胞减少，PEGIFNα-2a组白细胞减少16例，PEG-IFNα-2b组14例。大多数均属轻度和中度，治疗前2周白细胞下降最明显，在以后的4～8周内趋于稳定状态。中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L时需减量使用，PEG-IFNα-2a减量至135 μg，PEG-IFNα-2b 组减量至 50 μg，并注射集落粒细胞刺激因子，持续2～4周多可缓解，继续原剂量治疗。PEG-IFNα-2a组中1例中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L，持续不升，停用派罗欣改用核苷类药物。PEG-IFNα-2b组2例血小板减少，对症处理。

2.2.3 甲亢:PEG-IFNα-2a组1例出现轻度甲亢，对症治疗及严密监测甲状腺功能基础上完成疗程，停药后甲状腺功能基本恢复正常。

2.2.4 其他:PEG-IFNα-2a组2例出现疲劳、消瘦，4例脱发。PEG-IFNα-2b组1例乏力、消瘦，2例头痛，肌肉、关节酸痛，5例脱发。均症状轻微，仍能坚持工作，无特殊处理。治疗期间均未发现精神异常等其他副反应。

3 讨论

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎患者的主要治疗方法。肝病研究学会(AASLD)乙肝防治指南等明确指出，考虑到抗病毒治疗的长期性和为避免长期治疗中耐药的发生风险，推荐PEG-IFN-a作为优先选择的药物之一［2］。干扰素是20世纪90年代初批准的药物，普通干扰素IFN-α在治疗病毒性肝炎中具有免疫调控和抗病毒作用，它通过与细胞膜上干扰素受体结合，诱导产生多种抗病毒蛋白，可阻止病毒核酸及蛋白合成，从而抑制病毒复制，还可通过增强细胞膜上HLA表达使细胞毒性T淋巴细胞易于识别和杀伤HBV感染的靶细胞。亦能增强免疫细胞活性，辅助杀伤HBV感染的靶细胞，使HBV得以清除。这种双重作用机制能有效清除肝内病毒。

干扰素治疗时需要维持较稳定的有效血药浓度才能发挥最大抑制病毒作用。普通干扰素半衰期7～10 h，需2 d注射1次，用药后24 h和给药间歇日血药浓度降至很低，影响疗效。PEG-IFNα-2a是将普通干扰素与聚乙二醇共价结合而来，通过在IFNα上增加一个分支的40 KD聚乙二醇大分子而生成的聚乙二醇化干扰素α-2a，能在干扰素分子表面形成一个分子屏障，使其免受酶的分解、延长了半衰期，对病毒抑制作用持久，皮下注射180 μg后，血浆治疗浓度维持168 h，只需每周1次给药。不仅使用方便，而且增强了疗效。PEG-IFNα-2a主要分布在血液和肝脏，且主要在肝脏代谢，从而发挥最大的治疗效果，同时也减少了全身性不良反应［3］。文献报道:PEG-IFNα-2α 治疗HBeAg阳性CHB患者48周HBeAg血清转换率可达32%，疗效优于普通干扰素，并且不受HBV基因型的影响［4］。本组HBeAg血清转换率为22.7%。

PEG-IFNα-2b是干扰素α-2b衍生物，主要由单聚乙二醇化的重组人干扰素α-2b所组成，其生物活性为重组人干扰素α-2b部分。聚乙二醇干扰素α-2b的血浆半衰期比干扰素α-2b明显延长。可抑制病毒的复制、抑制细胞增殖以及增强巨噬细胞吞噬活动、增强淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒性等一系列免疫调控活动，具有较强的抗病毒作用。

本组PEG-IFNα-2a、PEG-IFNα-2b治疗 CHB 血清HBV DNA 阴转率分别为43.6%、54.5%，HBeAg血清学转换率分别为22.7%、42.9%，两组对比差异不显著，无统计学意义，显示出两种药物均具有较强的抗病毒疗效和免疫调节作用。停药后随访半年HBeAg血清学转换者均维持应答，且 PEG-IFNα-2a、PEG-IFNα-2b分别有1例、2例又发生HBeAg转换，显示出聚乙二醇的持续应答效应。但停药后随访半年HBV DNA复发率分别为 14.2%、16.7%。

预测疗效指标:本观察结果表明聚乙二醇干扰素α-2α及聚乙二醇干扰素α-2b治疗CHB HBV DNA转阴率在疗程前12周分别为47.6%、50.0%，表现出显著的抗病毒疗效，延长治疗可提高完全反应疗效的比率，与文献报道一致［5］，因此可以将前3个月的抗病毒疗效结果作为聚乙二醇干扰素α-2a及α-2b治疗CHB预测疗效的一个指标。Chan等［6］研究显示聚乙二醇α-2a治疗CHB中，有5%的患者HBsAg阴转。本组研究聚乙二醇α-2a治疗中1例48周停药时HBsAg已接近正常，半年后复查无明显变化。未发生HBsAg阴转及血清学转换，还需观察更多病例。不良反应:治疗过程中有明显中性粒细胞下降时，处理的原则是尽量“保驾护航”，应用粒细胞集落刺激因子有效提高白细胞和中性粒细胞水平，使中性粒细胞绝对计数维持在0.75×109/L以上，可继续聚乙二醇干扰素抗病毒治疗。停药后白细胞可复常。其他如发热、疲劳、肌痛、脱发等绝大多数均属轻度和中度，一般治疗8周后未经特殊处理可自行恢复。本两组均未出现抑郁。此研究显示:聚乙二醇干扰素α-2α及聚乙二醇干扰素α-2b治疗CHB具有疗效好、注射次数少、疗程确定、不良反应少等特点，但价格昂贵，对于经济条件允许、有生育要求的可作为首选。总之，聚乙二醇干扰素会更广泛地应用于临床。

［1］ Chinese Society of Hepatology and Chinese Society od infectious Diseases，Chinese Medical Association.The guideline of prevention and Treatment for chronic hepatitis B ［J］.Chin J Infect Dis，2005，23(6):421-431.

中华医学会肝病学分会、中华医学会感染学分会.慢性乙型病毒性肝炎防治指南［J］.中华传染病杂志，2005，23(6):421-431.

［2］ Lok AS，Heathcote EJ，Hoofnajle JH.Management of hepatitis B:2000-summary of a workshop［J］.Gastroenterology，2001，120(5):1828-1853.

［3］ Tian YL，Zhao W.Pegylated interferon alpha 2a in theating chronic hepatitis B ［J］.Chin J Hepatol，2006，14(11):806-810.

田玉岭，赵伟.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型病毒性肝炎临床研究［J］.中华肝脏病杂志，2006，14(11):806-810.

［4］ Zhu YY，Dong Q，Chen YT，et al.Quantitative HBeAg assay as a predictive factor of HBeAg seroconversion induced by PEG-IFNα-2a Therapy to HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.Chin J Gastroenterol Hepatol，2010，19(10):883-885.

朱月永，董青，陈攸涛，等.e抗原定量对聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎e抗原血清学转换的预测［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2010，19(10):883-885.

［5］ Zhong RX，Long H，Luo HT，et al.To study the clinical curative effect for PEG-IFNα-2a in theatment of chronic hepatitis B［J］.Chin J Infect Dis，2005，23(5):354-356.

钟锐兴，龙辉，罗红涛，等.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型病毒性肝炎近期疗效观察［J］.中华传染病杂志，2005，23(5):354-356.

［6］ Chan HL，Wong WL，Chim AM，et al.Treatment of patients with chronic hepatitis B who have failed previous antiviral treatment with pegylated interferonalphα-2a［J］. Antivir Ther，2008， 13(4):555-562.