联萘二甲酸的合成与拆分＊

（武汉理工大学化学工程学院 武汉 430070）

0 引 言

自20世纪70年代以来，不对称催化反应一直是国内外科学工作者关注的焦点和研究的热点，光学纯的联萘二甲酸作为其重要的催化剂和中间体，已受到越来越多的重视，并运用到实际的研究工作当中［1－4］．但由于光学纯的联萘二甲酸及其衍生物制备困难，目前并没有规模化生产，且非商业可得，很大程度上阻碍了其广泛地应用．

关于光学纯的联萘二甲酸的合成，文献［5－7］以2－甲基萘为原料经多步合成，但是路线太长且中间采用了多次柱层析的分离纯化方法，不适用于工业化生产．本文在现有文献的基础上对光学纯的联萘二甲酸的合成方法进行改进，缩短工艺路线，找到了用重结晶法代替柱层析分离纯化的方法，实现了一种操作简单、产率高、成本低、可产业化的光学纯联萘二甲酸的合成方法．

本实验的技术路线是：以2－甲基萘（2）为原料经萘环和苄位上的溴代生成1－溴－2－溴甲基萘（4）、再经水解生成醇（5）、氧化生成羧酸（6）、酯化生成化合物1－溴－2－萘基甲酸甲酯（7），化合物（7）经过Ullmann偶联反应生成联萘二甲酸二甲酯（8），（8）水解成消旋的联萘二甲酸（9），（9）通过奎宁拆分得到最终产品S型的联萘二甲酸（1）．合成路线见图1．

图1 （S）－联萘二甲酸的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与药品

Bruker Avance 500DMX核磁共振仪（TMS为内标，CDCl3为溶剂）；Agilent 1100Series液相色谱仪；Agilent 6890Series气相色谱；日本分光株式会社Jasco P1010旋光仪；北京泰克有限公司X24型数字显示熔点仪．

奎宁从北京百灵威化学试剂有限公司购得，其他药品及试剂均为市售化学纯或工业级药品．

1.2 实验方法

1．2．1 1－溴－2－甲基萘（3）的合成

在500mL三颈瓶中依次加入2－甲基萘（2）30g（0．211mol）、水250mL 和30%的双氧水45mL（0．422mol），避光室温条件下边搅拌边慢慢滴加48%的 HBr 25．2mL（0．211mol），滴加完毕后继续搅拌反应过夜．用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，有机层用10%的NaOH溶液洗涤（50mL×3），再用水洗（50mL×3），取有机层置于无水氯化钙中干燥，减压蒸出溶剂得黄色油状液体（3）46．2g，收率为99%，GC分析含量不低于99%．1H NMR（300MHz，CDCl3）δ：8．55～8．40（m，1H），7．96～7．30（m，5H），2．49（s，3H）．IR（KBr）3045，2 910，1 625，1 600，1 560，1 500，1 440，1 380，1 350，1 330，1 260，1 225，1 140，1 035，970，895，810，770，740，645cm－l．

1．2．2 1－溴－2－溴甲基萘（4）的合成

取500mL单口瓶，经无水无氧处理后依次加入1－溴－2－甲基萘（3）46．2g（0．21mol）、NBS 41g（0．21mol）、偶氮二异丁腈0．2g和四氯化碳250mL，光照、氮气保护下加热搅拌回流2h，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色粗品，用石油醚重结晶得白色固体（4）56．5g，收率为90%，GC分析含量不低于99%．熔点：109～112℃（文献［6］mp：106～108 ℃），1H NMR（300MHz，CDCl3）δ：8．40～8．23（m，1H），7．83～7．40（m，5H），4．83（s，2H）；IR（KBr）3 055，2 910，1 500，1 330，1 260，1 225，1 205，985，870，860，820，760，675cm－1．

1．2．3 1－溴萘甲醇（5）的合成

在1 000mL三颈瓶中依次加入碳酸钙96．2g（0．96mol）和水300mL，机械搅拌下加热使其回流，将1－溴－2－溴甲基萘（4）56．5g（0．189mol）溶于1，4－二氧六环300mL，慢慢滴加到反应体系中，滴加完毕后继续搅拌回流10h，过滤，滤液减压浓缩的白色粗品，用正己烷重结晶得白色固体（5）41．6g，收率为93%．熔点：135～138℃（文献［7］mp：140 ℃），1H NMR （300MHz，CDCl3）δ：8．15～7．09 （m，5H），2．0（s，1H）．

1．2．4 1－溴萘甲酸（6）的合成

在2 000mL三颈瓶中依次加入1－溴萘甲醇（5）41．6g（0．176mol）和丙酮300mL，机械搅拌下加热使其回流，慢慢滴加高锰酸钾溶液（高锰酸钾96．3g溶于水250mL和丙酮1 000mL），持续30min，滴加完毕后，继续加热回流5h，过滤，减压蒸出丙酮，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），水层用浓盐酸酸化，析出白色固体，过滤得粗品，用15%的乙酸溶液重结晶得白色固体（6）41．9g，收率为95%．熔点：190～192℃（文献［6］mp：189～190 ℃），1H－NMR （CD3CN／Me2SO－d6，2：l）δ：8．60～8．38（m，1H），8．13～7．61（m，5H），4．19（s，broad，1H）；IR（KBr）3 010，2 910，1 695，1 620，1 595，1 460，1 250，975，760，700 cm－1．

1．2．5 1－溴萘甲酸甲酯（7）的合成

在500mL单口瓶中依次加入1－溴－2－萘甲酸（6）35g（0．14mol）、碳酸钾60g（0．43mol）、丙酮250mL和碘甲烷60mL（0．7mol），磁力搅拌下加热回流6h，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色粗品，用正己烷重结晶得白色固体（7）31．5g，收率为85%．熔点：56～57 ℃（文献［6］mp：53～55℃），1H NMR（300MHz，CDCl3）δ：8．70～8．56（m，1H），8．06～7．64 （m，5H），4．06（s，3H）；IR（KBr）2 930，2 910，1 715，1 455，1 265，1 235，1 125，1 005，760cm－1．

1．2．6 联萘二甲酸二甲酯（8）的合成

取250mL三颈瓶，经无水无氧处理后依次加入1－溴萘甲酸甲酯（7）25g（0．094mol）和铜粉30g，氮气保护下加热至190℃反应5h，向反应体系中加入热的甲苯100mL搅拌回流30min，过滤，滤液减压浓缩的白色粗品，用正己烷重结晶得白色固体（8）13．9g，收率为80%．熔点：160～162℃（文献［6］mp：157～158℃），1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：8．40～7．12（m，12H），3．52（s，6H）；IR（KBr）3 060，2 940，1 725，1 620，1 600，1 460，1 435，1 335，1 285，1 245，1 190，1 070，835，770cm－1．

1．2．7 联萘二甲酸（9）的合成

在500mL单口瓶中加入联萘二甲酸二甲酯（8）10g（27mmol）和氢氧化钾溶液（2mol／L）250mL，磁力搅拌下加热回流15h，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），水层用浓盐酸酸化，析出白色粗品，过滤，充分水洗，干燥得白色固体（9）8．8g，收率95%．熔点275～276℃（文献［6］mp：272～274℃），1H－NMR（300MHz，CD3CN／Me2SO－d6，2：l）δ：8．17～6．83（m，12H），3．94（s，br，2H）；IR（KBr）3 040，2 900，1 690，1 620，1 596，1 465，1 410，1 285，1 250，1 155，1 140，836，770，700cm－1．

1．2．8 联萘二甲酸（9）的拆分［8］

在100mL单口瓶中依次加入奎宁5．1g（6．5mmol）和丙酮50mL，磁力搅拌下加热回流，将联萘二甲酸（9）1．0g（3．0mmol）溶于丙酮15mL滴加到回流状态的反应体系中，继续搅拌回流1h，冷却至室温，放入冰箱－5℃过夜，析出白色固体过滤得S型的联萘二甲酸奎宁盐，解析用6mol／L的盐酸调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩得白色的（S）－9，350mg，收率35%，经HPLC分析，ee值为99%．

2 结果与讨论

本实验以2－甲基萘为原料，经H2O2－HBr体系［9］在萘环1位上上卤素溴，改进了传统的以铁粉和碘的混合物为催化剂，四氯化碳为溶剂直接用溴素上溴的方法，避免了直接接触带有刺激性和毒性的四氯化碳和溴素，简化了实验操作，降低了反应条件，收率达99%．

文献［10］报道，甲基可直接氧化到羧基，但反应条件需要高温高压和昂贵的催化剂醋酸钴，采用1－溴－2－甲基萘经卤代、水解、氧化生成1－溴萘甲酸的路线，大大降低了反应条件，节约了成本，三步总收率可达79．5%．

Ullmann偶联反应采用熔融法而不是用文献报道的用DMF作溶剂，显著提高了收率，达80%（文献［7］中收率为60%）．因为DMF在高温下易分解，影响反应进行．

路线中的卤代、酯化、偶联三步均可通过重结晶的方法达到纯化的目的而不是文献［5］报道的经柱层析的方法，减少了操作步骤，提高了反应效率．

3 结束语

本实验对光学纯的联萘二甲酸的合成工艺进行了改进，优化了合成路线，简化了实验操作，提高了产品收率，为工业化生产提供了切实可行的技术支持，为此类催化剂能进一步地广泛应用提供了有力保证．

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