阿托伐他汀联合依折麦布对糖尿病患者内皮功能及炎症指标的影响

肖四海 宋巧凤 刘春荣 王小玲

调脂治疗的核心是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水 平。大剂量他汀积极降脂，亦称强化降脂，尤其是对极高危患者，LDL-C水平越低，临床获益越大。但是他汀类药物降LDLC的疗效不具有线性的量效关系，即剂量增加1倍，其调脂疗效仅在原有基础上增加约6%。与此同时，国内外的流行病学调查结果显示，现有的临床调脂治疗水平也远未达到令人满意的程度。依折麦布与他汀类药物联合使用，可以针对体内两种胆固醇主要来源——产生和吸收环节，同时发挥强有力抑制作用，这种联合应用为降胆固醇治疗提供了新的途径，明显提高降LDL-C的达标率。多项临床研究均证实，依折麦布联合他汀类药物降脂的卓越疗效以及良好的耐受性。本研究观察依折麦布与他汀类药物联合在糖尿病人中血脂，炎性指标以及内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以在我院诊断为型糖尿病的患者为基础，均采用胰岛素降糖治疗。本研究采用1∶1配对的病例对照研究方法分为阿托伐他汀联合依折麦布组与阿托伐他汀组，每组51例。2组年龄、性别比、体重指数、血压及空腹血糖方面均差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料 n=51，±s

表1 2组患者一般资料 n=51，±s

项目 阿托伐他汀联合依折麦布组 阿托伐他汀组 P值年龄(岁)55±10 57±6 0.82性别(男/女，例) 32/19 29/22 0.89体重指数(kg/m2) 25.7±2.4 25.2±2.6 0.423收缩压(mm Hg) 124±12 128±10 0.451舒张压(mm Hg) 79±6 80±8 0.679空腹血糖(mmol/L)7.8±1.0 8.1±2.8 0.561

1.2 用药及方法

1.2.1 入选患者2组其他用药相同，包括抗血小板抑制剂阿司匹林，胰岛素。阿托伐他汀联合依折麦布组每日服用阿托伐他汀20 mg联合依折麦布10 mg，1次/d，口服，同时采用饮食控制。阿托伐他汀40 mg同时饮食控制。6周后检测血脂，血管超声测定血管内皮依赖性扩张功能，NO及C-反应蛋白。

1.2.2血管内皮依赖性扩张功能:参考Celemajer等所用的方法。

1.2.3 血样本的采集:取空腹3 ml静脉血检查血生化中的血脂。NO测试盒，由南京建成生物工程研究所生产。采用NO遇氧及水生成硝酸盐及亚硝酸盐，后两者遇硝酸盐显色剂可生成淡红色偶氮化合物通过比色可间接测知NO的浓度。

1.3 统计学分析 应用SPSS 10.0统计软件，计数资料以¯x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 阿托伐他汀联合依折麦布组与阿托伐他汀组，经过药物治疗内皮功能、血脂及炎性指标明显改善。采用阿托伐他汀联合依折麦布治疗组血脂降低明显(t=2.12，P=0.041)，且阿托伐他汀联合依折麦布组较阿托伐他汀组降低CRP(t= 4.34，P=0.005)。但阿托伐他汀组一氧化氮(NO)水平及FMD较阿托伐他汀联合依折麦布组改善明显(t=-2.2，P= 0.056;t=-3.12，P=0.03)。见表2。

2.2 所有患者均无肌痛、肌红蛋白尿等横纹肌溶解不良反应。2组血转氨酶水平均无超过3倍以上。

3 讨论

糖尿病是目前危害人类健康的主要疾病之一，是冠心病的独立致病因素，大血管疾病并发症是糖尿病患者的主要死因［1］。糖尿病人群的心血管病病死率至少是普通人群的3倍以上。糖尿病患者血脂异常极为常见，而且有研究提示血脂异常对糖尿病人群发生大血管并发症特别是冠心病有显著作用，所以目前主张对糖尿病患者进行积极地降脂治疗。Steven等［2］对糖尿病血脂异常的药物治疗进行费效分析发现:糖尿病患者无论有无冠心病或冠心病危险因素。只要血脂异常达到治疗标准.接受药物调脂治疗将会获得良好的远期疗效，且有合理的费效比。根据2011年6月28日，欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)首次携手发布的T2DM为极高危人群，LDL降低目标值为极高危人群血脂＜70 mg/dl或从基线下降＞50%。所以本研究进行了糖尿病患者的强化降脂治疗，发现依折麦布联合他汀类药物降脂的卓越疗效以及良好的耐受性。C-反应蛋白是机体组织受到各种损伤或炎性反应刺激后主要由肝脏产生的一种急性时相反应蛋白。很多学者认为免疫炎性反应在糖尿病和冠心病中扮演着非常重要的角色，CRP作为炎性反应的一个重要指标，在糖尿病及冠心病的发生、发展中起着非常重要的作用。本研究观察到糖尿病患者依折麦布联合他汀类药物明显降低炎症反应，虽然这两种降脂方案，都使LDL-C和CRP降低，但是依折麦布联合他汀治疗的降LDL-C和CRP的作用更显著。

表2 药物控制前后心功能、vWF、FMD、CRP检测分析n=51，±s

表2 药物控制前后心功能、vWF、FMD、CRP检测分析n=51，±s

项目 阿托伐他汀 阿托伐他汀联合依折麦布 t值 P值CRP(mg/dl)控制前 0.35±0.11 0.34±0.09 0.67 0.81控制后 0.26±0.07 0.21±0.03 3.32 0.04 P值 0.04 0.008 NO(μmol/L)控制前 11.48±1.51 11.07±1.12 0.92 0.12控制后 17.49±2.59 15.08±1.11 3.12 0.05 P值 0.004 0.05 FMD(%)控制前 10.7±1.2 9.96±2.33 0.57 0.79控制后 17.9±1.75 13.38±1.45 3.65 0.02 P值 0.003 0.03 LDL(mg/L)控制前 148±17.28 147±19.78 -2.1 0.321控制后 80±20.11 69±11.55 4.317 0.012 P值0.02 0.002

他汀类药物除了具有调脂作用外，还具有调脂以外的多效性［3］，包括抗炎症、改善血管内皮功能、稳定斑块等。王琪等［4］在具有心血管疾病危险因素，但血管造影无动脉粥样硬化的患者报道了内皮功能紊乱。Blan等［5］对26例冠状动脉造影和血管超声检查均无明显冠状动脉病变的患者进行研究发现，证实存在冠状动脉造影以前就有内皮功能紊乱。Montalescot等［6］进行的一个长达七年余的研究表明，内皮功能紊乱预示着动脉粥样硬化的进展和心血管事件的发生。内皮功能失调为疾病的早期指标。本研究观察糖尿病人发现，虽然他汀单药与依折麦布联合他汀类药物明显改善内皮功能。但是他汀单药治疗改善内皮功能更为显著。

2组用药过程中均未出现有统计学意义的转氨酶升高以及肌痛和横纹肌溶解等他汀类药物相关不良反应，提示一般个体中，无论依折麦布联合他汀类药物还是他汀类药物强化治疗的应用均是安全的。

本研究提示他汀单药强化与依折麦布联合他汀类药物在降脂，改善内皮与抗炎作用中发挥不一样作用，后期我们在临床中进一步观察血浆CRP下降或内皮改善对心血管事件影响。

1 Fagan TC，Sowers J.Type 2 diabetes mellitus:greater cardiovascular risks and greater benefits of therapy(Editorial).Are Intern Med，1999，159: 1033-1034.

2 Steven A.Grovcr，Louis Coupal，Hanna Zowall，et al.Cost effectiveness of treating hyperlipidemmia in the presence of diahtes.Circulation，2000， 102:722-727.

3 曲莉，刘宗武，赵学忠.他汀类药物多效性研究进展.中国老年学杂志，2010，30:280-283.

4 王琪，吴一峰，王书秀，等.阿托伐汀对急性脑梗死患者血清抵抗素水平的影响.河北医药，2011，33:3415-3416.

5 Blan AD，Taberner DA.A reliable marker of endothelial cell dysfunction: Does it exist.Br J Haemator，1995，90:244-248.

6 Montalescot G，Philippe F，Ankri A，et al.For the French investigators of the ESSENCE trial Early increase of von willierbrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary arterty disease:benefical effects of enoxaparin.Circulation，1998，98:294-299.