吡非尼酮的药理学及疾病治疗学研究进展*

李鹏旺，庞纪平，刘俊芳

(1.天津市医药集团有限公司，天津 300204;2.天津市公安交通管理局，天津 300010)

吡非尼酮(pirfenidone，PFD)一种广谱的抗纤维化药物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成。该品种是由日本盐野义于2008年上市，用于治疗特发性肺纤维化变性的新型药物，目前为止国内已有十几家企业申报临床研究。研究证实该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效。目前该药在国外还在进行肾脏疾病(局灶性节段性肾小球硬化症)、肥厚性心肌病、成年人I型多发性神经纤维瘤、青少年I型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的Ⅱ期临床研究等方面广泛应用。本文重点对近年来吡非尼酮的药理学和疾病治疗进展进行综述。

1 药理作用

研究证实PFD是一种有效的细胞因子抑制剂，通过调节或抑制某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，减少细胞增殖和基质胶原合成。同时，PFD还可抑制炎性介质分泌、减少脂质过氧化等，发挥其抗炎和抗氧化作用。

1.1 抑制胶原合成 成纤维细胞生长因子 (bFGF)、转化生长因子 －β(transforming growth factor－β，TGF－β)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)和金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP－1)是与纤维化疾病有关、能够促进成纤维细胞增殖和生长、增加基质胶原的合成以及阻止细胞外基质(ECM)降解的生长因子，在器官纤维化过程中存在不同程度的表达。研究显示PFD能够减少肺、肾等器官成纤维细胞bFGF、TGF–β、CTGF和TIMP－1的表达，并与胶原合成和基质减少呈相关性［1－5］。

Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的产生也与基质胶原的合成密切相关。Salazar－Montes A等［3］建立总胆管结扎或四氯化碳中毒诱导大鼠肝硬变模型，研究PFD对于纤维变性因子的影响，结果显示PFD在降低TGF－β表达的同时，还可减少αⅠ型胶原的产生。Nakayama S等［4］证实，PFD也可抑制肺纤维化模型Ⅰ型胶原的表达［4］。Gancedo M 等［6］评价 PFD 对纤维化变性的影响，结果PFD治疗组与对照组相比，可使TGF－β和Ⅰ型胶原基因表达分别减少85%和60%。除此，PFD对于Ⅲ型胶原mRNA的表达也有抑制作用，可减少Ⅲ型胶原的合成［7］。

热休克蛋白47(HSP47)与胶原蛋白的合成和分泌有关，是纤维化疾病发病的重要致病因素之一。Nakayama S等［4］评价了PFD对肺纤维细胞HSP47表达的影响，结果PFD可抑制肺成纤维细胞HSP47的表达，使得肺成纤维细胞的胶原合成减少，抑制肺纤维化。

血小板衍化生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)广泛存在于支气管肺泡中，与前胶原α1和TGF－mRNA的表达增多相关。Hirano A等［8］研究了PFD对于应激引起的高气道反应性的影响，结果PFD可显著减少支气管肺泡灌洗液PDGF的浓度，进而抑制细胞的增殖、胶原的合成和肺脏收缩成分的增加，提示PFD可通过抑制PDGF来发挥其抗纤维化效应。

1.2 抗炎作用 研究证实，PFD可不同程度地抑制炎性介质发挥其抗炎作用。当炎症因子在肺内过度表达就会加剧炎症反应，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功能，最终发生纤维化。Oku H等［9］比较PFD和泼尼松对于博来霉素诱导的肺纤维化模型的抗纤维化作用，结果两者均抑制了博来霉素诱导的肺β白介素1(β－IL－1)、IL－6、IL－12p40和单核细胞趋化蛋白 1(MCP－1)的增加。此外，PFD还阻止了肺干扰素－γ(interferon－γ，IFN–γ)浓度的降低，抑制了肺基质细胞衍化因子α－(SDF)－1和白介素18的增加。Hirano A等［8］观察到PFD除了可抑制PDGF生成外，还可阻止嗜酸性细胞和淋巴细胞的蓄积，降低支气管肺泡灌洗液中IL－4，IL－5和IL－13的浓度，具有明显的抗炎作用［8］。

肿瘤坏死因子 －α(Tumor necrosis factor－α，TNF－α)是由抗原激活细胞分泌和释放，其与引起细胞外基质积聚的急性炎症有关。研究证实，PFD可明显抑制细胞相关的TNF－α和IFN–γ的分泌［10－11］。

各项研究证明，PFD主要通过抑制炎性介质的表达、降低血管通透性、减少中性粒细胞和炎症细胞的集聚等来发挥抗炎作用，进而阻止或减缓脏器组织的纤维化程度。

1.3 抗氧化作用 研究证实，PFD主要通过清除自由基、抑制脂质过氧化和减轻氧化应激来发挥其抗氧化效应［12］。Wang F等［11］观察了PFD 对于D －半乳糖胺和脂多糖诱导的大鼠急性肝损害的保护效应，发现应用PFD后，丙二醛MDA(脂质过氧化过程中的产物之一)、诱生型一氧化氮合酶基因(iNOS)和NO的浓度下降，并呈现剂量依赖性;同时还减少了丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的浓度，改善了肝脏的组织病理学变化。

Salazar－Montes A等［13］研究发现 PFD可使得肝硬变模型中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和iNOS表达大幅度下降，同时可使核因子kappa B结合活性下降;除此，超氧化物歧化酶和过氧化氢酶本身的活性也下降;而且，亚硝酸盐和MDA的浓度也降低，可见PFD具有较强的抗氧化活性。

Mitani Y等［14］还评价了PFD和PFD－铁复合物的超氧化物清除活性，显示两者均可通过减少超氧化物释放的数量来发挥抗氧化活性。

2 疾病治疗进展

2.1 特发性肺纤维化变性 特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种原因不明、预后不良、病死率高的慢性炎症性间质性肺疾病。而PFD是一种抗炎、抗纤维化制剂，可用于IPF的治疗。目前该品种已在国外上市，用于IPF的治疗。在不同地区的多项临床研究已经证实PFD可以阻止IPF的进展，具有较好的安全性和耐受性，最常见的不良反应是光敏感性和厌食症［15－17］。

2.2 肝纤维化 国内外多项临床前研究已经证实，PFD可抑制肝组织的纤维化，具有很好的肝脏保护作用［3，11，13，18－20］。Amendariz – Borunda［21］应用 PFD 治疗丙型肝炎肝硬化15例小样本临床研究，疗程12周，治疗后，53.3%患者肝脏炎症指数改善，30%Ishak肝纤维化分期降低，60%患者脂肪变性好转。目前尚未大规模临床试验报道，尚需进一步证实其有效性和安全性。

2.3 肾纤维化疾病 Cho ME等［22］进行了一项开放性临床试验评价PFD在局灶性节段性肾小球硬化症的有效性和安全性，结果显示PFD不仅可明显改善肾小球滤过率，而且安全性相对较高，可用于慢性进展性肾脏疾病的治疗。目前虽然有许多临床前研究和少部分临床研究证实，PFD可用于肾纤维化的治疗，但是尚未在人体进行大规模的系统临床研究来评价PFD对各种人群的安全有效性，未来需要开展更多的试验研究来评估其疗效和安全性［23］。

2.4 多发性硬化症 多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是与中枢神经系统和免疫有关的炎症及脱髓鞘疾病。与之有关的免疫因素是星状细胞、胶细胞、内皮细胞的活化和淋巴细胞的增加，而PFD具有抑制细胞活化的特性。

Walker JE等［24］在一项随机、双盲、对照的II期临床试验中考查了PFD对MS的疗效，结果与基线相比，PFD治疗组明显改善了SNRS评分，而安慰剂组没有明显改善。PFD组与安慰剂组相比还明显降低了MS的复发率。此外，PFD对于膀胱功能障碍也有明显改善。该项研究证实PFD在治疗MS方面具有一定前景。

目前临床上主要用于治疗MS的制剂均是胃肠外给药，如最早上市的干扰素β－1b，而PFD可以口服给药，能够改善病人用药的顺应性，临床研究显示PFD在治疗MS方面有较好的有效性和安全性［25］。

2.5 心肌组织纤维化 心血管疾病如高血压、心肌病和房颤均可导致心肌组织纤维化，进而使疾病恶化或发展。Van Erp C等［26］证实长期服用PFD治疗进行性假肥大性肌营养不良所导致的心肌病，可抑制心肌纤维化，改善心脏功能。Lee KW等［27］还考查了PFD对于心衰的影响，显示PFD通过抑制纤维变性来减少心肌重塑和房颤的发生。

2.6 肿瘤性疾病

2.6.1 神经纤维瘤 临床前研究显示，PFD可抑制神经纤维瘤的生长，同时没有毒性［28］。Babovic 等［29］进行了PFD治疗儿童多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤的I期临床试验，探索了临床用药的剂量和安全范围。还针对24名1型多发性神经纤维瘤病人进行了II期临床研究，结果显示4名病人肿瘤体积缩小15%以上，3 名恶化，17 名保持稳定［30］。

2.6.2 子宫平滑肌瘤 子宫平滑肌瘤主要特征是细胞增殖和组织的纤维化，Byung－Seok Lee等［31］考查了PFD对子宫肌瘤平滑肌细胞的增殖和胶原表达的影响，结果显示PFD可以抑制子宫肌层和子宫肌瘤细胞的增殖，减少Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA的表达，并呈剂量依赖性。研究证实PFD可用于子宫平滑肌瘤的治疗。

2.6.3 恶性胶质瘤 Burghardt I等［32］研究了PFD对恶性胶质瘤的影响，结果显示其通过抑制TGF－β的表达来发挥抑瘤作用。

2.7 器官移植后纤维化的预防 器官移植失败最常见的原因是器官组织发生炎症并纤维化，PFD是具有抗炎活性的抗纤维化制剂，可以作为器官移植的辅助治疗手段，在临床移植术方面具有潜在价值［33，34］。

2.8 类风湿性关节炎 Pesce E等［35］进行了一项双盲实验比较PFD与羟基保泰松在类风湿性关节炎的抗风湿效应，数据显示PFD在缓解关节炎疼痛方面比羟基保泰松更有效。提示PFD可作为一种类风湿性关节炎治疗的新型手段。

3 展望

综上所述，有充分证据证实吡非尼酮具有抑制胶原合成、抗炎及抗氧化作用等，作为特发性肺纤维化治疗药在国外上市具有非常重要的意义，为该类疾病的治疗提供了一种新的治疗药。目前该药在国内处于临床研究阶段，已有6家医疗机构获批进行临床研究，这将为中国人应用该药提供更多的临床数据支持。此外，初步研究还显示，吡非尼酮对于肺纤维化、肝纤维化等纤维化疾病，恶性肿瘤和类风湿性关节炎等疾病的治疗，以及器官移植纤维化的预防提供了一种非常具有开发潜力的新药，但尚需足够的临床前数据和大规模临床研究的支持。

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