糖电解质类注射液生产过程中的抗氧化应用及分析

费思勇 张少如

江苏正大丰海制药有限公司输液制剂二车间，江苏南京 224100

氧是影响糖电解质类注射液稳定性的一个非常重要的因素。糖电解质药物氧化分解，往往使药物有效成分失效、颜色变深、形成沉淀或产生有毒物质。而有些注射剂其中药物虽仅极少一部分氧化，但颜色变深，以致可能成为废品。笔者在正常生产的条件下，采用通过控制外部条件，如使用惰性气体置换、添加抗氧化剂等，将药物置于“无氧”条件下与“有氧”进行生产对比，有效提高了抗氧化效率，提高糖电解质类注射液质量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以正常生产条件下配置的糖电解质类注射液为对象。在生产条件下，注射液不可避免的与空气接触，造成制剂中含氧量变化及部分药剂成分氧化，形成5-羟甲基糠醛（5-HMF）。所以本资料以控制制剂中含氧量及5-HMF含量为标准，降低氧化程度。

1.2 研究方法

通过控制外部条件，如使用惰性气体置换是将药物生产置于“无氧”与“有氧”条件下进行对比，或在药物制剂中添加相同浓度的抗氧化剂进行对比。详细方案如下：（1）将正常生产条件下配置糖电解质类注射液，与通入惰性气体进行置换情况下配置糖电解质类注射液，在静止4 h后对比测定制剂中的含氧量与5-HMF含量。（2）将正常生产条件下配置弱酸、中性、弱碱类的糖电解质类注射液，与相同情况下加入相同浓度（0.01 mol/L）的抗氧化剂糖电解质类注射液，在静置4 h后对比测定其中的含氧量与5-HMF含量。

1.3 检测方法

抗氧化剂亚硫酸氢钠（NaHSO3）、亚硫酸钠（Na2SO3）测定采用分光光度法，使用SPECORD S600紫外可见分光光度计（德国耶拿分析仪器股份公司）。5-HMF测定采用高效液相色谱法，使用P230II高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）。含氧量通过YSI型5100台式溶解氧仪测定（北京中科科尔仪器有限公司）。

2 结果

2.1 糖电解质类注射液中惰性气体的置换与5-HMF含量的关系

通过惰性气体的置换，可以有效的去除正常生产条件下存在的O2，降低5-HMF含量，形成“无氧”环境。见表1。

表1 糖电解质类注射液中惰性气体的置换与5-HMF含量的关系

2.2 在不同pH下糖电解质类注射液中抗氧化剂降解与5-HMF含量的关系

不同pH情况下添加NaHSO3、Na2SO3后，可有效降低正常条件下的O2含量、5-HMF含量，对药物的成分保护作用明显。见表2。

表2 在不同pH下糖电解质类注射液中抗氧化剂降解与5-HMF含量的关系

3 讨论

氧是影响药物稳定性的一个重要的因素。氧进入制剂的主要途径，一方面是因为氧在水中有一定的溶解度，另一方面在药物容器空间的空气中，也存在一定量的氧，且药液配制与过滤、灌封等操作中不可避免的会和空气中的氧有接触。所以各种制剂几乎都有与氧接触的机会，因此，除去氧气是防止氧化的根本措施。

通过本资料实验对比来看，通过惰性气体的置换可以有效的去除氧气，形成“无氧”环境，防止药物氧化。所以在药剂的生产过程中，惰性气体的置换必须贯穿整个生产过程。林冰[1]研究表明卡托普利水溶液稳定性在“有氧”、“无氧”的条件下有着明显的差异。至于惰性气体的选择，从溶解度和密度看，对除去溶液中和容器空间中的氧气二氧化碳比氮气好，但二氧化碳缺点是溶于水后呈酸性，会改变溶液的pH值，并且使某些钙盐产生碳酸钙沉淀。所以在糖电解质类注射液的生产过程中以氮气为最佳选择。

虽通过对制剂进行惰性气体的置换，除去了制剂中大部分氧，但制剂中仍有微量的氧存在，而部分药物制剂中只要有少量的氧存在，就能产生自动氧化[2]。要阻止这类反应，必须通过在药剂中添加适量的抗氧化剂来完成。通过前面试验比较结果看，在糖电解质类注射液添加了一定量的NaHSO3、Na2SO3后，对药物的成分保护作用明显。刘红等[3]研究表明在天冬酰氨-葡萄糖体系中添加一定量的NaHSO3影响显著。但由于不同种类的糖电解质注射液的品种不同、配方不同，且由于实验方法及技术上的复杂性，国内外在抗氧化剂对药物的选择及稳定性影响的研究方面仍无长足的进步，仅局限于比较在易被氧化的某种药物中加入某种抗氧剂前后的降解情况，仅能经验性地指出该种抗氧剂对该药物是否有保护作用。如郑永等[4]研究发现抗氧剂硫代硫酸钠会降低凡诺溶液稳定性，而向飞军等[5]研究发现抗氧剂硫代硫酸钠可提高奥美拉唑钠药液稳定性等等，所以在抗氧化剂对药物的选择及稳定性影响的研究方面仍将是值得探讨的课题。

[1] 林冰.卡托普利水溶液在氧气中的稳定性研究[J].药学与临床研究，2009，17（6）：442-446.

[2] 邹莹莹，杨士友，田军.抗氧剂在药物制剂方面的应用[J].安徽医药，2008，12（11）：1096-1098.

[3] 刘红，欧仕益.抗氧化剂对天冬酰氨-葡萄糖体系中糖类物质的影响[J].食品科技，2008，（10）：164-161.

[4] 郑永，李岑，周远大，等.不同抗氧剂对利凡诺溶液稳定性的影响考察[J].中国药房，2003，14（12）：752-753.

[5] 向飞军，李少珊，姚晓晓.抗氧剂对注射用奥美拉唑钠稳定性的影响[J].现代食品与药品杂志，2007，17（5）：48-50.