药物牛磺酸镁合成工艺的研究

杨晓旭（天津医科大学代谢病医院，天津 300070）

药物牛磺酸镁合成工艺的研究

杨晓旭（天津医科大学代谢病医院，天津 300070）

目的：合成牛磺酸和镁的盐或配合物作为新型的药物从而达到更好的治疗效果。方法：分别用MgCl2、MgSO4、Mg（AC）2与牛磺酸在不同条件下反应，筛选出较为理想的方法后用正交设计法对其反应条件进行优化。结果：以MgCl2为原料牛磺酸镁产量最高；通过正交设计实验得出优化条件为反应温度100℃，反应时间7 h，牛磺酸与MgCl2物质的量之比2∶1，牛磺酸浓度5%。结论：在适当的条件下 MgCl2、MgSO4、Mg(AC)2都可以与牛磺酸发生反应，生成牛磺酸镁；从产量角度分析以MgCl2为原料最为理想。

牛磺酸；镁；合成工艺

牛磺酸是人体的条件必需氨基酸。研究表明，牛磺酸能够增强心血管系统功能，有助于改善缺铁性贫血，能减少自由基的生成，防止细胞自溶，保护早期和晚期缺血再灌注损伤所继发的骨骼肌肌肉机能障碍，同时具有良好的解热镇痛功效[1]。人体在疾病和应激状态下可能会造成体内牛磺酸严重缺乏，以牛磺酸为主要成分的药物制剂或营养添加剂在临床上的需求极为广泛[2]。

镁离子（Mg2+）参与体内近300种酶学过程，研究证实其对心力衰竭、心律失常，包括室性早搏、室性心动过速、扭转型室性心动过速、室上性心动过速、房性心动过速和心房颤动等有肯定的疗效，能参与钙磷的代谢，维持神经的感应性[3]。

牛磺酸与镁剂联合应用使对抗缺血或再灌注心律失常和抑制Ca2+内流、防止“钙超负荷”的作用增强。且牛磺酸能延长豚鼠乳头肌动作电位时程和有效不应期，镁剂也有同样的电生理效应[4]。将其制成化合物牛磺酸镁后，具有抗高血压、抗心律失常、抗先兆子痫及子痫等作用，可作为一种可行的新型治疗药物、食品添加剂及金属元素补充剂[5]。目前，国外已有牛磺酸镁临床研究报道，英国已有牛磺酸镁的胶囊剂上市[6]，国内对其尚处于药理作用研究阶段。共同面临的问题是合成产率低、成本高，所以对牛磺酸镁制备工艺的探讨，逐步成为研究热点[7]。牛磺酸镁盐及配合物的结构式见图1、2。

本实验所探讨的是牛磺酸镁合成方法的筛选和优化。分别用不同原料与牛磺酸在不同条件下反应，对各反应所得产物进行提纯，再对产物进行熔点测定、镁含量原子吸收法测定以及红外光谱测定。根据实验结果，得到一种比较理想的实验方法和实验条件。

图1 牛磺酸镁盐

图2 牛磺酸镁配合物

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验试剂 见表1。

1.1.2 实验仪器 见表2。

表1 实验试剂

表2 实验仪器

2 实验方法

2.1 实验原理

见图 3。

图3 实验原理

2.2 实验方法

分 别将 770mg（8mmol）MgCl2·6H2O，970mg（8mmol）MgSO4和 1.14 g（8mmol）Mg（Ac）2·6H2O 置于 3 个 100m L圆底烧瓶中，并各加入 2 g（16 mmol）牛磺酸和20 m L蒸馏水，加热搅拌溶解，在100℃下搅拌回流反应7 h。反应完毕后趁热用布氏漏斗抽滤，滤液减压浓缩，冷却至室温，分别加入10 m L甲醇，隔夜静置。对析出固体进行抽滤，干燥，得到3组白色结晶状粉末，分别标为产物一、产物二和产物三，产率分别为56%、50%和43%。

2.3 产物提纯法

将 1.87 g（15 mmol）牛磺酸和 760 mg（8 mmol）氯化镁放入100 m L圆底烧瓶中，加入20 mL蒸馏水，100℃下搅拌回流0.5 h，再加入pH为10的NH3-NH4Cl缓冲液调节pH至9，反应过程中定时检测反应体系pH值，使其pH恒定在9左右。反应结束，趁热用布氏漏斗抽滤，母液减压浓缩，加入甲醇5 m L，冷却后放冰箱中静置析晶。大约1周后溶液中析出晶体，产率为37%。

2.4 pH值影响评测实验

分别将两份0.81g（4mmol）的MgCl2·6H2O和1g（8mmol）的牛磺酸置于两个100 m L圆底烧瓶中，各加入20 m L蒸馏水，在110℃下加热回流反应8 h，并标记为1#、2#。1#瓶自反应起始1 h后向反应体系中滴加0.1%NaOH溶液至稍出现浑浊；2#不调节pH，直接反应。此后每隔1h分别测定两瓶的pH值1次直至反应结束并记录，反应完毕后趁热用布氏漏斗抽滤，滤液减压浓缩，冷却至室温，各加10 m L甲醇后过夜静置析晶。对析出固体进行抽滤，干燥，得白色结晶状粉末，产率分别为59%、63%。

3 结果分析与讨论

3.1 实验数据与检测结果

3.1.1 熔点测定

表3 产物熔点

3.1.2 原子吸收光谱测镁含量

表4 产物镁含量

3.1.3 红外图谱

见图4～10。

图5 原料MgCl2·6H2O红外光谱

图6 原料MgSO4红外光谱

3.2 结果分析与讨论

以溴化钾（KBr）压片，在 400～4 000 cm-1范围内分别测定了反应原料 MgCl2·6H2O、MgSO4、Mg（Ac）2·6H2O以及三者各自产物的红外光谱，结果表明：

图 7 原料 Mg（Ac）2·6H2O 红外光谱

图8 产物一红外光谱

图9 产物二红外光谱

图10 产物三红外光谱

产物一3 429.6 cm-1峰较强，谱带较宽，应为水缔合-OH峰，1 215.6 cm-1、1 039.3 cm-1处二吸收峰与牛磺酸标准红外图谱中1 213.63 cm-1、1 037.24 cm-1特征峰相近，与MgCl2·6H2O红外光谱图比较，无相似特征峰；

产物二1 215.20 cm-1、1 037.65 cm-1两吸收峰较强，谱带较宽，与牛磺酸标准红外图谱中1 213.63 cm-1、1 037.24 cm-1相近，与MgSO4红外光谱图比较，无相似特征峰；

产物三3 431.8 cm-1峰较强，谱带较宽，应为水缔合-OH峰，1 215.4 cm-1、1 039.4 cm-1两吸收峰较强，谱带较宽，与牛磺酸标准红外图谱中1 213.63 cm-1、1 037.24 cm-1相近，与Mg（Ac）2·6H2O红外光谱图比较，无相似特征峰。

产物熔程较短，表明本实验设定的提纯方法有效。红外光谱显示产物中不含原料的镁盐，而原子吸收光谱分别测定3组产物都含有镁，实验表明产物中含镁的物质是目标产物牛磺酸镁。从产量角度分析，以MgCl2·6H2O为原料最为理想。

[1]黄晓丹，侯少贞，李耿，等.中药有效成分牛磺酸综述[J].中国民间疗法，2005，13（9）：64-65.

[2]马宝全.负压合成牛磺酸钙的方法：中国，CN200310107315.8[P].2006-01-25.

[3]刘辉，金玉兰，徐应军，等.牛磺酸研究的进展[J].国外医学（妇幼保健分册），2002，13（1）：40-41.

[4]段文军.牛磺酸钙的合成[J].化学世界，2001，（6）：309-310.

[5]Basha MR，WeiW，Brydie M，et al.Lead-induced developmental perturbations in hippocampal Spl DNA-bingding are prevented by zine supplementation：in vivo evidence for Pb and Zn competition[J].Int JDev Neurosci，2003，21（1）：1-12.

[6]龚盛昭.牛磺酸的功能和合成新工艺研究[J].广州食品工业科技，2000，16（3）：12-13.

[7]张淑华.牛磺酸席夫碱金属配合物的合成、晶体结构及热分解研究[J].桂林工学院学报，2004，24（3）：391-393.

Study on the Synthetic Process of Magnesium Taurate

Yang Xiaoxu（Metabolic Disease Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300070，China）

Objective:The compound was synthesized by the taurine and magnesium，which was a salt or a complex，to make a new kind of drug with better therapeutic effects.M ethods:Magnesium chloride，magnesium sulfate and magnesium acetate were used respectively to react with taurine under different conditions.The orthogonal design was used to optimize the react conditions after an idea method was selected.Results:The highest yield of magnesium taurine was obtained when magnesium chloride was used as a raw material.With the orthogonal design the optimized condition was obtained including the reaction temperature100℃，reacting time 7 h，reactant molecule ratio 2 ∶1，taurine concentration5%.Conclusion:Under proper conditions，magnesium chloride，magnesium sulfate or magnesium acetate can react with taurine to make a magnesium taurine compound.Taking the consideration of yield，magnesium chloride was the best used as a raw material.

Taurine；Magnesium；Synthetic Process

杨晓旭，男，药师。研究方向：药物化学。E-mail：332408355@qq.com

2011-04-30）