氢溴酸达非那新合成方法研究

高 娟，臧恒昌

(1.山东大学药学院，山东济南255012;2.山东药品食品职业学院，山东淄博255011)

氢溴酸达非那新(darifenacin hydrobromide，1)，化学名为(S)－2－［1－［2－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)乙基］－3－吡咯烷基］－2，2－二苯基乙酰胺氢溴酸盐，是一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床用于治疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症［1，2］。目前临床用于治疗膀胱过度活动综合征(OAB)的药物主要是抗胆碱能受体药物，这些药物多是非选择性的，它们不仅能阻断膀胱逼尿肌上的M3受体，还能阻断其他受体亚型，如影响认知功能的M1受体和影响心肌功能的M2受体，因此在治疗OAB的同时会产生很多不良反应。而本品通过阻断M3受体来发挥作用，并不影响与中枢神经系统相关的M1受体及与心血管功能相关的M2受体。与安慰剂相比，本品使尿失禁每周发作次数减少了77%。另临床研究显示，本品未损害认知功能，与心血管疾病无相关性。瑞士Novartis公司已成功研发出氢溴酸达非那新，并于2005年首次在德国上市。

本研究参考相关文献［3～5］，以R－(+)－3－羟基吡咯烷盐酸盐为原料，经氯代、氨基保护、取代、脱N－保护基、氰基水解，与L－(+)－酒石酸成盐，再皂化游离等反应，制得3－(S)－(－)－(1－氨甲酰基－1，1－二苯基甲基)四氢吡咯，与5－(2－溴乙基)－2，3－二氢苯并呋喃缩合、成盐制得氢溴酸达非那新，并对文献方法做了适当的改进，该合成方法经济实用，更适宜工业化生产。

1 仪器与试剂

采用美国Varian公司Unity－Inova600核磁共振仪对产物进行1H－NMR的表征，四甲基硅烷为内标。HP 1100 LC－MS(ESI)质谱仪(美国惠普公司，AgilentTrap VL型);RE－52旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)。

R－(+)－3－羟基吡咯烷盐酸盐(成都新恒创药业有限公司，纯度大于99%);5－(2－溴乙基)－2，3－二氢苯并呋喃(北京翔宇恒天医药技术有限公司，纯度大于99%);其他为国产分析纯试剂。

2 方法

氢溴酸达非那新合成路线，如图1，具体分步制备如下:

2.1 3－(R)－(－)－氯代四氢吡咯盐酸盐(2)的制备 将(R)－(+)－3－羟基四氢吡咯盐酸盐(36.9 g，0.3 mol)、甲苯(200 mL)加入500 mL圆底烧瓶中，室温滴加氯化亚砜(71.4 g，0.6 mol)，滴毕，升温至55℃搅拌反应5 h，反应混合物降至室温后，保持反应1 h。反应液过滤，产物用少量甲苯洗涤两次，60～65℃减压干燥1 h，得3－(R)－(－)－氯代四氢吡咯盐酸盐白色固体2(40.1 g，收率94.1%)。

图1 氢溴酸达非那新合成路线图

2.2 1－对甲苯磺酰基－3－(R)－(–)－氯代四氢吡咯(3)的制备 将化合物2(40 g，0.28 mol)和三乙胺(56.9 g，0.56 mol)溶入400 mL二氯甲烷中，降温至0～5℃，控温搅拌下滴加300 mL对甲苯磺酰氯(58.9 g，0.31 mol)的二氯甲烷溶液，滴毕升温回流反应3 h，然后降至室温，加入300 mL蒸馏水，静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物异丙醇重结晶得类白色固体3(57.9 g，收率79.1%)，熔点:81～83℃。

2.3 3－(S)－(+)－(1－氰基－1，1－二苯基甲基)－1－对甲苯磺酰基四氢吡咯(4)的制备 将二苯乙腈(50.8 g，0.26 mol)溶于100 mL DMF中，加入氢氧化钾(44.3 g，0.79 mol)，搅拌反应2 h，然后加入化合物3(57 g，0.22 mol)升温至100℃反应5 h。降至室温，加入1 L水并搅拌反应1 h，过滤，得白色固体4(68.5 g，收率74.8%)。熔点180～183℃，ESI－MS(m/z):417［M+H］+，439［M+Na］+。

2.4 3－(S)－(+)－(1－氰基－1，1－二苯基甲基)四氢吡咯(5)的制备 将化合物4(65 g，0.16 mol)、苯酚(30 g，0.32 mol)和48%氢溴酸(650 mL)加入到1 L反应瓶中，氮气保护下于125℃加热回流2.5 h。降至室温，用200 mL二氯甲烷萃取2次，合并后的有机相分别用300 mL饱和碳酸氢钠洗涤3次，200 mL饱和氯化钠洗涤1次，并用无水硫酸钠干燥。有机相经减压浓缩后得浅黄色油状物5(36.2 g，收率88.4%)。

2.5 3－(S)－(－)－(1－氨甲酰基－1，1－二苯基甲基)四氢吡咯(7)的制备 将95%浓硫酸(80 mL)缓慢加入化合物5(36 g，0.14 mol)中，升温至100℃反应10 h，冷却，冰水浴下用30%氢氧化钠溶液调pH至12，150 mL甲苯萃取3次，合并后的有机相用蒸馏水洗涤2次，随后向有机相中加入200 mL乙醇和21 g L－(+)－酒石酸(0.14 mol)，升温至60℃搅拌反应1 h，冷至室温，过滤，滤饼用95%乙醇洗涤，干燥得白色固体化合物6(47.2 g)。

将白色固体化合物5溶于100 mL水中，并滴加20% NaOH溶液，调溶液pH至12，用100 mL二氯甲烷萃取3次，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥。有机相减压脱除溶剂后，得白色泡沫状固体7(29.9 g，收率76.3%)。ESI－MS (m/z):281［M+H］+。

2.6 氢溴酸达非那新(1)的制备 将化合物7(28.0 g，0.10 mol)、5－(2－溴乙基)－2，3－二氢苯并呋喃(28.6 g，0.12 mol)和无水碳酸钾(27.6 g，0.2 mol)加入200 mL乙腈中，加热至60℃反应8 h，降至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于100 mL水中，用150 mL乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥。有机相经减压浓缩后的剩余物溶于100 mL丙酮中，滴加15 mL 40%氢溴酸，搅拌1.5 h，析出白色固体，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得白色氢溴酸达非那新固体产物1(31.1 g，收率61.3%)。熔点:227～229℃;旋光度［α］20D=+46(c=1%，CH2Cl2);HPLC纯度99.5，ESI－MS(m/z):426.9［M－HBr+H］+。1H－NMR(600 MHz，CDCl3):δ=2.09－2.23(1H，m);2.81－2.99(2H，m);3.00－3.15(4H，m);3.15(2H，t);3.18－3.29(1H，m);3.48 (1H，t);3.69(1H，s);3.80－3.95(1H，m);4.52(2H，t); 5.58(1H，bs);5.62(1H，bs);6.63(1H，d);6.84(1H，d); 7.02(1H，s);7.19－7.40(10H，m);11.48(1H，bs)。

3 结果和讨论

文献4，5均通过3－(S)－(－)－羟基四氢吡咯的N，O－双对甲苯磺酰基保护过程制备氢溴酸达非那新，操作麻烦，且不易纯化。本文以(R)－(+)－3－羟基吡咯烷盐酸盐为原料，经氯代、氨基保护、取代等一系列反应，成功合成了氢溴酸达非那新，收率为23%，高于文献中的收率，产品纯度高。合成路线设计合理、简洁，适宜工业化生产。

［1］ Nunn PA，Greengrass PM，Newgreen DT，et al.The binding profile of the novel muscarinic receptor antagonist the five cloned human muscarinic receptors expressed in CHO cells［J］.Br J Pharmacol，1996，117(Suppl):130.

［2］ Newgreen DT，Anderson CWP，Carter TJ，et al.Darifenacin:A novel bladder－selective muscarinic antagonist for the treatment of urge incontinence［J］.J Urol，1996，155 (5 Suppl):600.

［3］ Sayanarayana RM，Thirumalal RS，Venkatesh M.Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin，darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts:WO，126106［P］.2008－10－23.

［4］ 刘长欢，俞雄，袁哲东.氢溴酸达非那新的合成［J］.中国医药工业杂志，2007，38(12):825－827.

［5］ 林蓉，邓启华，周谧，等.氢溴酸达非那新的合成研究［J］.化学世界，2009，50(2):100－103.