氟伐他汀中间体3－(4－氟苯基)－1－异丙基－1H－吲哚的合成新工艺

何晓强，袁永梅

(荆楚理工学院化工与药学院，湖北荆门448000)

氟伐他汀钠是瑞士诺华制药公司研制的首个全合成HMG－CoA还原酶抑制剂类降血脂药物。1994年FDA批准其胶囊上市，2001年批准其缓释片剂上市，用于治疗饮食调节无效的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常［1］。氟伐他汀钠的合成路线有两条［2～4］，其中间体(1)的合成均是以氟苯为起始原料，与氯乙酰氯发生傅克酰基化反应生成4－氯乙酰氟苯，4－氯乙酰氟苯与氮异丙基苯胺缩合生成N－(4－氟苯甲酰甲基)－N－异丙基苯胺，再在无水氯化锌催化下环合生成中间体(1)。程杰兵［5］、陈卫平［6］、金红日［7］、吴科颖［8］等将该工艺作了一定的优化，但没有改变合成路线。本文参考文献［5，10］对该路线进行了改进，以苯胺(2)为原料，经异丙基化制得N－异丙基苯胺(3)，3直接与对氟苯乙炔(4)在催化剂醋酸钯、氧气的作用下，环合生成氟伐他汀中间体(1)，其合成路线见图1。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器 Avance DMX500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS作内标，德国Bruker公司);岛津HPLC－10A型高压液相色谱仪C18柱(D5×250 mm)，以乙腈－四氢呋喃－水(40∶25∶55)为流动相;X－4数字熔点仪(北京泰克仪器有限公司)。所用试剂均为市售化学纯和分析纯;溶剂经脱水重蒸处理。

1.2 合成方法

1.2.1 N－异丙基苯胺的合成 参照文献［6，9］将苯胺186 g (2.0 mol)和溴代异丙烷98.4 g(0.8 mol)放在250 mL圆底烧瓶中，75℃油浴下，加热回流4 h，薄层色谱(TLC)点板，显示有新点生成，苯胺反应结束。冷却，加入氢氧化钠70 g (1.75 mol)与100 mL水的溶液，分出有机层。在搅拌下，慢慢将有机层加入到氯化锌108 g(0.8 mol)与100 mL水的溶液中，继续搅拌10 h，放置过夜，过滤，压干，分出有机层，将白色固体装在索氏提取器中，用100 mL石油醚提取2 h，合并有机相，无水碳酸钾干燥，回收石油醚，残留物蒸馏，制得无色透明液体391.7 g收率84%，bp:205～206℃(文献［6］收率85%，bp:205～207℃)。

1.2.2 中间体的合成 将N－异丙基苯胺16.2 g(0.12 mol)、对氟苯乙炔12 g(0.1 mol)、催化剂醋酸钯2.2 g、溶剂DMA/AcOH(4∶1)50 mL加入到100 mL的不锈钢反应釜中，通入氧气，升压至0.12 Mpa，搅拌下升温到120℃，反应10 h (TLC监测)。冷却至室温，过滤掉催化剂，减压蒸除溶剂，残余物用95%乙醇(150 mL)重结晶得无色针状晶体31.2 g，收率98.6%，mp:94～95℃(文献［5］mp:95～96℃)，纯度99.8%。(HPLC归一法)1H－NMRNMR(CDCl3，400 Hz)δ: 7.88～7.86(d，J=8.0 Hz，1H，Ar－H)，7.61～7.60(m，2H，Ar－H)，7.42～7.39(d，J=8.25 Hz，1H，Ar－H)，7.34(s，1H)，7.25～7.23(d，J=2.55 Hz，1H，Ar－H)，7.21～7.19 (d，J=7.3 Hz，1H，Ar－H)，7.14～7.11(m，2H，Ar－H)，4.73～4.70(m，1H，NCH)，1.59～1.56(d，J=6.7 Hz，6H，CH3)。

2 结果与讨论

在中间体合成路线中，分子间环合反应是本路线是否成功的关键，参考文献［10］，在催化剂Pd(OAc)2用量为对氟苯乙炔的10%、溶剂用量50 mL不变的情况下，分别对原料配比在1.0∶1～1.3∶1、反应温度在80～160℃、氧气压力在0.1～0.13 MPa、反应时间在6～12 h、四种溶剂的条件下，采用单因素法考察了这5个因素对环合反应的影响。

2.1 原料配比对环合反应的影响 在反应温度为120℃、氧气压力为0.12 MPa、溶剂为DMA/PivOH、反应时间为10 h的条件下，考察了原料配比的反映情况，结果见表1。

表1 原料配比对环合反应的影响

表1的数据表明，随着N－异丙基苯胺的用量增加，反应的收率逐渐增大，当增大到1.2∶1时，再增大N－异丙基苯胺的用量，反应收率变化不大，则取配比1.2∶1比较合适。

2.2 反应温度对环合反应的影响 在原料配比为.2∶1、氧气压力为0.12 MPa、溶剂为DMA/PivOH、反应时间为10 h的条件下，考察了反应温度的情况，结果见表2。

表2 反应温度对环合反应的影响

表2数据表明，反应温度的升高，产品收率也增加。当温度升高到120℃时，收率可达98.6%。当继续升高温度时，产品收率增幅不大。从产品收率和成本的角度考虑，选择120℃为反应温度。

2.3 氧气压力对环合反应的影响 在原料配比为1.2∶1、反应温度120℃、溶剂为DMA/PivOH、反应时间为10 h的条件下，考察了氧气压力的情况，结果见表3。

表3数据表明，随着氧压的增大，产品收率增加。其原因是氧压增大，会增加溶液中活泼氧的浓度，但氧压达到0.12 MPa以上，对产品收率增加的影响不大，反而会提高对设备的要求。因此从生产安全和工业化的角度考虑，本实验确定的较合适氧压为0.12 MPa。

表3 氧气压力对环合反应的影响

2.4 溶剂对环合反应的影响 在原料配比为1.2∶1，反应温度120℃，氧气压力为0.12 MPa、反应时间为10 h的条件下，考察了溶剂种类的情况，结果见表4。

表4 溶剂种类对环合反应的影响

表4数据表明，溶剂DMA/PivOH的效果最好。

2.5 反应时间对反应的影响 在原料配比为1.2∶1、反应温度120℃，溶剂为DMA/PivOH、压力为0.12 Mpa的条件下，考察了反应时间的情况，结果见表5。

表5 反应时间对环合反应的影响

表5数据表明，随着反应时间的延长，产品收率增加。但达到10 h后，收率最大，因此反应时间确定为10 h。

3 结论

设计了以苯胺为原料，经异丙基化、分子间环合2步反应合成氟伐他汀中间体3－(4－氟苯基)－1－异丙基－1H－吲哚的合成路线。实验结果表明，在n(N－异丙基苯胺)－n(对氟苯乙炔)=1.2∶1、反应温度为120℃、氧气的压力0.12 MPa、反应时间10 h的条件下，中间体的收率为83.5%;同传统的合成路线相比较，反应步骤由三步减为两步，反应收率由50%［2～4］提高到83.5%，降低了反应成本，有很好的推广价值。

［1］ 贺爱珍，胡迎富，丁娟，等.氟伐他汀钠降脂疗效的临床观察［J］.临床心血管病杂志，2001，17(1):37.

［2］ Chen KM，Hardtmann GE，Lee GT，et al.Preparation of olefinic compounds:EP，244364［P］.1987－11－04.

［3］ Kathawala FG，Lakes NJ.Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof: US，4739073［P］.1988－04－19.

［4］ Tempkin O，Abel S，Chen C，et al.Asymmetric synthesis of 3，5－dihydroxy－6(E)－heptenoate－containing HMG－CoA reductase inhibitors［J］.Tetrahedron，1997，53 (31):10659－10670.

［5］ 程杰兵，张合良，王晓钟，等.氟伐他汀中间体3－(4－氟苯基)－1－(1－异丙基)－1H－吲哚的合成［J］.合成化学，2010，18(4):511－512.

［6］ 陈卫平，廖永卫，杨根金，等.(E)－3－［3－4－(氟苯基)－1－(1－甲基乙基)－1H－吲哚－2－基］－2－丙烯醛的合成［J］.中国药物化学杂志，1998，8(1):51－53.

［7］ 金红日，陈晓芳，闫启东，等.氟伐他汀钠的合成［J］.合成化学，2008，16(3):358－361.

［8］ 吴科颖.氘标记药物标准品双氯芬酸、氟伐他汀钠的合成［D］.南京:南京航空航天大学，2010.

［9］ 张国华，郑纯智，王雅珍，等.N－异丙基苯胺的合成［J］.化学工程师，2006，11:62－64.

［10］Shi Z，Zhang C，Li S，et al.Indoles from simple anilines and alkynes:palladium－catalyzed C－H activation using dioxygen as the oxidant［J］.Angew Chem Int Ed Engl，2009，48(25):4572－4576.