阿塞那平中间体的合成工艺改进

李 新，马淑涛

（山东大学药学院药物化学研究所，山东济南250012）

阿塞那平（Asenapine）是一种多靶点的非典型抗精神病药物［1，2］，对于精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知缺陷症状均有很好的治疗效果，具有极低的锥体外系副反应倾向［3］.该药物的商品名为Saphris.它最初由国际欧加农公司发现，后经先灵葆雅公司对该药物进行申请上市［4］，2009年8月14日，美国FDA批准了其上市请求，现该药物属于默克公司的重要产品.

阿塞那平具有多条合成路线，但大多已有专利保护，5－氯－2－苯氧基苯乙酸是其重要非专利保护路线［5］的关键中间体.该中间体的合成首先要经过傅克反应引入一个乙酰基，再与苯酚发生乌尔曼缩合反应生成二芳基醚类化合物，再经过Willgerodt－Kindler反应，一锅合成得到目标产物.在2，5－二氯苯乙酮的合成中，我们对反应温度和反应物配比进行了探索，使得该反应收率明显高于文献［7］报道值，收率提高了7.03%.在5－氯－2－苯氧基苯乙酮的合成中，文献［6］用铜粉作为催化剂，反应结束后残余物黏稠不易清洗，大量生产会导致严重的环境污染，故对催化剂进行了探索，我们改用了碘化亚铜，催化效率高，反应后处理简便，并且可回收再利用，极大地减小了对环境的污染.另一方面对反应配比进行了改进，使反应物能够完全转化，解决了文献［5］所遇到的原料剩余的问题，而且有利于分离纯化，用硅胶粗过滤即可，避免了高真空度的减压蒸馏对于生产设备的苛刻要求.此外，原料的完全转化也提高了反应收率，此步反应收率比原文献［6］高19.30%.在进一步的5－氯－2－苯氧基苯乙酸的合成中，我们对反应物配比及反应温度进行了探索，将该反应进行到最大程度，并改进后处理方法，使一锅反应收率达到48.15%，并对重结晶溶剂进行摸索，分别尝试了甲醇，甲醇／水，丙酮，二氯甲烷，最终发现二氯甲烷的结晶时间较短，且晶型良好.以重结晶溶剂二氯甲烷代替了原文献［6］中的苯－己烷混合重结晶溶剂，降低了使用溶剂的毒性，提高了生产的安全性.另外，我们在后处理过程中，用常用提取溶剂乙酸乙酯代替了文献［6］的使用溶剂乙醚，不仅提高了生产的安全性，而且降低了生产成本.本课题组主要是以文献［6］的方法为基础，利用简单易得的原料对阿塞那平关键中间体进行了合成并对其进行了工艺研究.改进后的工艺具有操作简便、反应总收率较高、对生产设备要求降低、生产安全等特点，更有利于进行工业化生产.

1 试剂与仪器

所用原料及试剂均为分析纯.熔点用显微熔点测定仪（温度未经校正）测定.

2 合成方法

2.1 2，5－二氯苯乙酮的合成（2） 在装有带干燥装置的回流冷凝管、温度计和电动搅拌装置的三口烧瓶中，加入对二氯苯29.4g（200mmol，1eq），无水氯化铝53.34g（400 mmol，2eq），搅拌均匀.向混合物中逐滴加入乙酰氯14.2 mL（200mmol，1eq），滴加时间约30min，维持此放热反应的温度在60℃左右.滴加完毕，将混合物加热到150℃，并且在此温度下回流搅拌反应1h.用薄层色谱法检测反应，反应进行完全后，即可停止反应.将混合物倒入500g冰水中，剧烈搅拌，用二氯甲烷提取三次，每次用量100mL，合并提取液，用饱和的碳酸氢钠洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得棕色油状物34.74g，减压蒸馏得70～72℃（1mmHg）组分27.34g，为2，5－二氯苯乙酮.收率：72.33%.

2.2 5－氯－2－苯氧基苯乙酮（3） 在装有带干燥装置的回流冷凝管的圆底烧瓶中，加入2，5－二氯苯乙酮15.24g（80.63mmol，1eq），苯酚22.73g（241.47mmol，3eq），碳酸钾33.33g（241.52mmol，3eq），碘化亚铜（0.80g，4.18 mmol，0.05eq）搅拌回流12h.薄层色谱检测，反应完全后冷却，过滤，用乙酸乙酯充分洗涤滤饼.用1mol的氢氧化钠洗涤乙酸乙酯提取液.有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得油状物21.85g，用60∶1的石油醚／乙酸乙酯混合溶剂充分溶解，用硅胶柱粗过滤，蒸干溶剂，得纯品16.37g，收率82.30%，熔点56～58℃，一经静置，5－氯－2－苯氧基苯乙酮就会结晶析出，也可以用甲醇来进行重结晶.

2.3 5－氯－2－苯氧基苯乙酸（1） 在装有带干燥管的回流冷凝管的圆底烧瓶中，加入5－氯－2－苯氧基苯乙酮2.81g（11.39mmol，1eq），吗啉1.58mL（18.14mmol，1.60 eq），硫粉0.37g（11.39mmol，1eq），搅拌回流反应6h.待混合物冷却后，加入冰醋酸25mL，溶解残余物，再加入浓盐酸25mL，加热回流反应6h.反应完全后，将反应混合物蒸发到原体积的1／3，用1mol⋅L－1氢氧化钠溶液调pH至碱性，用石油醚洗涤两次，水相用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯提取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得固体1.44g，收率：48.15%，熔点124～125℃.固体放置会产生结晶，可用二氯甲烷进行重结晶.合成路线见图1.

图1 5－氯－2－苯氧基苯乙酸的合成路线

［1］ Franberg O，Marcus MM，Ivanov V，et al.Asenapine elevates cortical dopamine，noradrenaline and serotonin release.Evidence for activation of cortical and subcortical dopamine systems by different mechanisms［J］.Psychopharmacology（Berl），2009，204（2）：251－264.

［2］ Bishara D，Taylor D.Upcoming agents for the treatment of schizophrenia mechanism of action，efficacy and tolerability［J］.Drugs，2008，68（16）：2269－2292.

［3］ Franberg O，Wiker C，Marcus MM，et al.Asenapine，a novel psychopharmacologic agent：preclinical evidence for clinical effects in schizophrenia［J］.Psychopharmacology（Berl），2008，196（3）：417－429.

［4］ 惠子，董金华.阿塞那平（asenapine）［J］.中国药物化学杂志，2010，20（2）：156.

［5］ Vader J，Kaspersen F，Sperling E，et al.The synthesis of radiolabelled org 5222and its main metabolite org 30526［J］.J Label Compd Radiopharm，1994，34（9）：845－869.

［6］ Harris TW，Smith HE，Mobley PL，et al.Affinity of 10－（4－Methylpiperazino）dibenz［b，f］oxepins for clozapine and spiroperidol binding sites in rat brain［J］.J Med Chem，1982，25（7）：855－858.

［7］ 焦家俊，韩海军，侯钰暄，等.5－氯－2－（4－氯－苯氧基）－苯酚的合成［J］.华东理工大学学报（自然科学版），2007，33（1）：75－78.