37例足部恶性黑色素瘤临床分析

买买提艾力·哈斯木 吴飞 艾则孜 何祖胜 锡林宝勒日

37例足部恶性黑色素瘤临床分析

买买提艾力·哈斯木 吴飞 艾则孜 何祖胜 锡林宝勒日

目的 探讨足部恶性黑色素瘤的临床表现、诊断与治疗。方法 回顾性分析笔者所在科室2000年1月～2010年5月收治的37例足部恶性黑色素瘤患者的临床资料。结果 所有患者均经病理证实为恶性黑色素瘤。1例放弃治疗，36例确诊后接受了外科手术治疗，其中单独手术4例，手术+化疗6例，手术+免疫治疗4例，手术+放疗5例，手术+化疗+免疫治疗15例，手术+化疗+免疫治疗+放疗2例。37例随访3个月～7年。14例患者于1～25个月内死亡，其余患者存活。结论 目前，足部恶性黑色素瘤仍是不能根治的疾病，但经过正规手术，辅助化疗、免疫、放射治疗，有助于患者恢复足部良好功能，提高患者生存质量。

足部恶性黑色素瘤; 手术治疗; 化疗; 免疫治疗; 放射治疗

恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成，多由痣或色素斑恶变而来，尤以面部及足跟部多见。足部为身体的重要负重功能区，此区病变直接影响人体行走功能。国内学者统计认为［1］，其中约有1/3的MM原发于足部。为进一步了解该病足部的生物学特性和合理的治疗方法，本文对2000～2010年在新疆医科大学附属肿瘤医院骨与软组织科诊疗的37例足部恶性黑色素瘤患者的临床病理特点、治疗方法及预后进行总结分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 足部恶性黑色素瘤患者37例，其中男20例，女17例;年龄16～83岁，平均51.2岁;右足23例，左足14例。发病部位:足背2例，足底23例，足趾7例，足跟部5例。其中24例患者为外院术后或穿刺后病理确诊转入笔者所在医院，另13例患者分别以足部包块(6例)、黑痣(4例)、黑痣破溃(3例)为主诉初诊于笔者所在医院。其常见临床症状及查体包括:(1)疼痛性包块:可耐受性疼痛为主，无明显夜痛。包块缓慢生长，有短期渐大史，活动度欠佳，质地略硬，界限清楚。(2)黑痣伴破溃:颜色不均性，略凹凸不平，直径2.0～5.0 cm，短时间内生长迅速。大多破溃患者对其有过反复摩擦及挠抓史，外伤史。(3)腹股沟区淋巴结肿大。

1.2 影像学检查 X线平片无特征发现，病灶区未见钙化，周围骨骼未见破坏;MRI图像上T1信号相稍微高于附近肌肉信号，T2呈高信号。

1.3 病理表现 (1)术中大体观:肿块大小约1.0～7.0 cm，表面成棕红色、褐色或蓝黑色，部分皮肤伴有破溃出血，切面颜色灰褐色或灰白色带黑色斑点不等。(2)染色镜下观:瘤细胞形态、大小不一，多成片样、条索样或成假腺样排列，胞浆着色淡或嗜酸性，胞浆丰富而透明。细胞核大，成圆形或梭形，细胞异性明显，易见核分裂像。肿瘤细胞内外可见黑色素颗粒形成。其中部分出现片、灶样坏死。(3)免疫组化:检测 HMB45、S100、melan－A、Vim、CK、Ki－67的表达情况，其中以 Vim、S－100、Ki－67、PAS呈阳性居多。

1.4 治疗方法 目前对该肿瘤的治疗策略是包括手术在内的综合治疗。37例患者除1例主动放弃治疗外均接受了手术治疗，其中扩大切除26例，扩大切除+腹股沟区淋巴结清扫5例，截趾术4例，小腿截肢术1例。其中单独手术4例;手术+化疗6例;手术+免疫治疗4例;手术+放疗5例;手术+化疗+免疫治疗15例;手术+化疗+免疫治疗+放疗2例。化疗以达卡巴嗪(15例)单药化疗，达卡巴嗪+顺铂(4例)，达卡巴嗪+顺铂+长春新碱(4例)三种方式。免疫治疗方式为白介素2(5例)、干扰素(10例)、白介素2+干扰素(6例)。术后化疗2～4个疗程。

2 结果

37例患者入院临床分期情况:Ⅰ期1例、Ⅱ期17例、Ⅲ期10例、Ⅳ期9例。术后随访3个月～7年，Ⅰ期1例患者随访5年至今存活;Ⅱ期生存时间13个月～7年，1例拒绝手术患者存活13个月，1例患者存活26个月后死亡，其余患者存活;Ⅲ期患者生存时间为9个月～4年，4例死亡(生存时间分别为9、17、19、25个月)，6例患者生存;Ⅳ期生存时间1个月 ～2 年，8 例死亡(生存时间分别为 1、3、3、4、7、18、20、23个月)，1例仍存活。死亡原因为远处转移及局部复发，且多向肝、肺、脑、肾处转移(5例)，胃肠(1例)、骨髓转移(1例)。1例拒绝术后辅助治疗，其死因不详。

3 讨论

恶性黑色素瘤是一种恶性程度极高的肿瘤，多见于30岁以上的成年人，且视为一种少见病。我国黑色素瘤的发病率相对偏低，占全部恶性肿瘤的1%～3%。随着我国工业的发展和环境状况的恶化，其发病率由0.2/10万(2000年统计数据)［2］增至1/10万(2004年统计数据)，4年间我国黑色素瘤的发病率升高了5倍，且其发病率和死亡率呈逐年增高的趋势。据报道，2008年美国新增诊断黑色素瘤病例约62 480例，死亡约8420例，这还不包括在门诊治疗未报告的表浅和原位黑色素瘤患者［3］。早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%～100%可治愈，一旦进入快速生长期，则预后差、死亡率高。目前，对该肿瘤的治疗策略是包括手术在内的综合治疗。

恶性黑色素瘤累及躯干肢体皮肤及运动系统的占到绝大多数，而足部是其常见的好发部位，约占30%［4］，且男性较女性常见，50岁为其发病高峰期。本组病例年龄最大者83岁，最小者16岁，平均年龄为51.2岁，男性略多于女性(20∶17)，临床症状为肿块或黑痣短期内进行性增大，或伴破溃、渗液及痛痒症状，这与国内外报道基本一致。

3.1 手术治疗 手术是治疗恶性黑色素瘤的主要方法，不管是对早期，还是局部进展期，甚至是远处转移患者来说，只要能完全切除所有病灶的患者都应当实施手术切除。本组病例除1例放弃治疗外，均实施了手术治疗。部分患者为外院转入，由于部分临床医师对黑色素瘤认识欠缺，给予了不恰当治疗而延误治疗，为后续的扩大手术的切缘选择、预后危险程度评估和后续治疗带来了巨大困难，降低患者生存率。早期关于恶性黑色素瘤治疗较为混乱，尔后NCCN指南为黑色素瘤的治疗指明了方向。36例患者严格按照各期指南给予手术治疗。2010版NCCN指南推荐根据肿瘤浸润厚度决定切除边缘［5］:原位癌，切缘距离肿瘤0.5 cm;肿瘤厚度≤1 mm，切缘距离肿瘤1 cm;肿瘤厚度1～2 mm，切缘距离肿瘤1～2 cm;肿瘤厚度≥2 mm，切缘距离肿瘤2 cm。为降低肿瘤残余的风险，术中应完整切除皮肤、皮下脂肪及深筋膜。本组3例患者按照2010年NCCN指南要求切除，术后病理显示各切缘均为阴性，随访5个月～1年，均未见局部复发。足部肿瘤切除涉及术后创面的问题，其中24例需创面修复。足背动脉转移皮瓣和创面植皮修复分别为18例和6例。术后仅7例修复延迟愈合，足背动脉转移皮瓣3例和创面植皮修复4例。足跟是人体重要的负重部位，修复时应尽量满足这些要求，本组创面修复显示，以带有皮下筋膜组织的皮瓣来进行修复效果较好。

区域淋巴结侵犯是恶性黑色素瘤最常见的局部转移方式和复发的主要原因，目前，关于区域淋巴结的处理尚未达成一致意见，且淋巴结清扫带来的淋巴水肿、淋巴漏等并发症成为困扰其实施的一大主要因素。1998年WHO黑色素瘤小组的前瞻性随机对照试验得出以下结论:并非所有患者都能从选择性淋巴结切除术中获益;该方法对于延长病变厚度1～2 mm之间的患者生存期有帮助;伴有隐匿性区域淋巴结转移者建议早期选择性淋巴结切除［6］。AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期的恶性黑色素瘤，不推荐常规给予预防性淋巴结清扫［7］，但Ⅰ～Ⅱ期病变仍需进行淋巴结检查［8］，意义在于最终明确分期，是否需进一步外科处理，以及评价预后。近年来，前哨淋巴结活检被人们广为推崇［8～10］，若为阴性，无需行局部淋巴结清扫;若为阳性，则需行彻底的淋巴结清扫。本组病例中10例实施腹股沟区淋巴结清扫，均为外院术后转移，关于该方法的实施还需进一步的研究。

3.2 辅助治疗 晚期黑色素瘤预后差，尚无有效的治疗手段，一般以个体化的综合治疗为原则。关于恶性肿瘤的治疗，化疗及免疫治疗具有重要作用，但针对恶性黑色素瘤的治疗，其疗效相对其他肿瘤略逊一筹。目前，恶性黑色素瘤敏感的化疗药物有达卡巴嗪(DTIC)、替莫咗胺(TMZ)、铂类、长春花碱、紫杉醇(PTX)、福莫司汀等，但达卡巴嗪自1975年至今一直占据主导地位。因单药化疗的局限性，近年来人们不断尝试几种化疗药联合应用，如CVD方案(卡铂+长春碱+DTIC)和Dartmouth方案(DTIC+卡莫司汀+顺铂+三苯氧胺)，以及近年提出的PC方案(卡铂+紫杉醇)，但是有多个Ⅱ期临床研究显示了联合方案在有效率甚至是生存方面的优势，但经过多中心随机对照的Ⅲ期临床研究验证后却显示，与DTIC单药相比，这些方案增毒不增效，更无生存优势［11～14］。本组患者多以单药化疗为主，也采用了CVD方案，因患者同质性差，且病例数少，其有效率未见明显差异。

笔者所在医院免疫治疗以白介素2及干扰素为主要用药。因高剂量IL－2是FDA批准用于治疗进展期黑色素瘤的治疗手段之一，而且ⅡA～ⅢA期的患者为中高危患者，建议部分患者接受高剂量α－2b干扰素(high doseinterferon，HDI)来降低复发、转移的风险。2011年FDA批准长效α干扰素(治疗5年)作为高危MM患者的推荐药物，且能使原发灶溃疡患者更为获益。CSCO黑色素瘤专家委员会制定的《中国黑色素瘤诊疗指南2011版》中关于MM的辅助治疗，干扰素成为中高危以及极危患者的主要治疗药物，且以高剂量为主。MM根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况等危险因素，一般将术后患者分为四类:(1)Ⅰa期(低危);(2)Ⅰb～Ⅱa期(中危);(3)Ⅱb～Ⅲa期(高危);(4)Ⅲb～Ⅳ(极高危)。按其指南，对于MM的辅助治疗，我国MM患者可沿用国外的α干扰素的标准剂量(2000 wiu/m2d1－5×4w，1000 wiu/m2TIW×48w)治疗1年。

一般认为MM对放疗不敏感，笔者所在医院仅对2例腹股沟区淋巴结清扫术后患者清扫区实施放疗作为补充治疗，目的为改善其局部控制率。目前，关于MM放疗缺乏中国循证医学证据，在其应用上存在严重分歧，故仅在某些特殊情况下给予MM放疗。关于局部控制率情况，还需扩充数据后给予评估。

MM的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH等相关［15］。目前，MM的治疗是以手术为主，术后结合放疗、化疗、免疫治疗的综合治疗方法。综上所述，尽管单纯免疫治疗其疗效并不优于化疗，但免疫治疗的不良反应小，对患者全身情况影响轻，可选择白介素Ⅱ、干扰素等免疫治疗手段作为手术后的辅助治疗。

［1］王丽霞，鲁保凤.恶性黑色素瘤293例回顾分析［J］.临床医药实践，2005(1):45－46.

［2］Arc.GLOBOCAN 2000［Z］.2002.

［3］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2008［J］.CA Cancer J Clin，2008，58(2):71 －96.

［4］Balch C M，Buzaid A C，Soong S J，et al.Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma［J］.J Clin Oncol，2001，19(16):3635 －3648.

［5］Mohler J，Bahnson R R，Boston B，et al.NCCN clinical practice guidelines in oncology:prostate cancer［J］.J Natl Compr Canc Netw，2010，8(2):162 －200.

［6］Cascinelli N，Morabito A，Santinami M，et al.Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk:a randomised trial.WHO Melanoma Programme［J］.Lancet，1998，351(9105):793－796.

［7］Karakousis C P.Surgical procedures and lymphedema of the upper and lower extremity［J］.J Surg Oncol，2006，93(2):87 －91.

［8］Mocellin S，Hoon D S，Pilati P，et al.Sentinel lymph node molecular ultrastaging in patients with melanoma:a systematic review and meta － analysis of prognosis［J］.J Clin Oncol，2007，25(12):1588－1595.

［9］Balch C M，Morton D L，Gershenwald J E，et al.Sentinel node biopsy and standard of care for melanoma［J］.J Am Acad Dermatol，2009，60(5):872 －875.

［10］Testori A，De Salvo G L，Montesco M C，et al.Clinical considerations on sentinel node biopsy in melanoma from an Italian multicentric study on 1，313 patients(SOLISM － IMI)［J］.Ann Surg Oncol，2009，16(7):2018 － 2027.

［11］Falkson C I，Ibrahim J，Kirkwood J M，et al.PhaseⅢ trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha－2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha－2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma:an Eastern Cooperative Oncology Group study［J］.J Clin Oncol，1998，16(5):1743 －1751.

［12］Middleton M R，Grob J J，Aaronson N，et al.Randomized phaseⅢstudy of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma［J］.J Clin Oncol，2000，18(1):158 － 166.

［13］Avril M F，Aamdal S，Grob J J，et al.Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma:a phase Ⅲ study［J］.J Clin Oncol，2004，22(6):1118 －1125.

［14］Bedikian A Y，Millward M，Pehamberger H，et al.Bcl－2 antisense(oblimersen sodium)plus dacarbazine in patients with advanced melanoma:the Oblimersen Melanoma Study Group［J］.J Clin Oncol，2006，24(29):4738 －4745.

［15］Essner R，Lee J H，Wanek L A，et al.Contemporary surgical treatment of advanced － stage melanoma［J］.Arch Surg，2004，139(9):961 －966，966 －967.

Clinical analysis of 37 cases with malignant melanoma on the foot

Mamataili·Hasimu，WU Fei，AI Ze－zi，et al.Affiliated Tumour Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi830011，China

ObjectiveTo investigate the clinical manifestation，diagnosis and treatment of malignant melanoma on the foot.MethodsThe clinical data of 37 cases with malignant melanoma on the foot from January 2000 to May 2010 in the author's department were reviewed retrospectively.ResultsAll the cases were pathologically diagnosed with malignant melanoma.1 case gave up the treatment，and 36 cases underwent surgery after confirmed diagnosis，including alone surgery in 4 cases，surgery and chemotherapy in 6 cases，surgery and immunotherapy in 4 cases，surgery and radiotherapy in 5 cases，surgery，chemotherapy and immunotherapy in 15 cases，surgery，chemotherapy，immunotherapy and radiotherapy in 2 cases.37 cases were followed up for 3 months to 7 years.14 cases died within 1 to 25 months，and the otherss survived.ConclusionAt present，malignant melanoma of the foot is still a incurable disease，but this retrospective analysis confirms that regular surgery，chemotherapy，immunotherapy and radiation therapy are effective in helping patients to restore function of the feet and improve the quality of life.

Malignant melanoma of foot;Surgical treatment;Chemotherapy;Immunotherapy;Radiotherapy

10.3969/j.issn.1674 －4985.2012.06.011

830011新疆医科大学附属肿瘤医院

锡林宝勒日

2011－12－09)

(本文编辑:王宇)