丙戊酸诱发可逆性帕金森综合征1例报告附文献复习

周春雷 王艳 董青阳 杨静

安徽省淮北市人民医院神经内科，安徽淮北 235000

丙戊酸诱发可逆性帕金森综合征1例报告附文献复习

周春雷 王艳 董青阳 杨静

安徽省淮北市人民医院神经内科，安徽淮北 235000

抗癫痫药物丙戊酸治疗剂量时可诱发帕金森综合征，起病隐袭，血氨水平在正常范围，患病率为5%～6%，可于治疗后1周～25年出现震颤、强直、运动障碍、认知功能障碍等症状，停药或减量1个月后症状缓解、消失，大多数患者可完全恢复正常。笔者报道了1例全面性癫痫患者，给予丙戊酸400 mg，3次/d，抗癫痫治疗半年后，逐渐出现两上肢姿势性震颤，动作缓慢，记忆力下降，此后半年症状进行性加重。头颅MRI检查未见明显异常。给予丙戊酸钠逐渐减量至200 mg，3次/d维持治疗，1个月后强直、震颤症状改善，记忆力恢复正常。3个月后肢体功能基本恢复正常。丙戊酸诱发帕金森综合征应引起临床医生的关注，减量停药后临床症状可明显改善。

丙戊酸；帕金森综合征；癫痫

半个多世纪前神经安定剂问世不久，药物源性帕金森综合征已有认识。临床发现多种药物可导致帕金森综合征，丙戊酸（Valproic Acid，VPA）自临床应用以来，已有散在病例报道，发现其可导致帕金森综合征。本文报道1例全面性癫痫患者，给予丙戊酸口服治疗后出现帕金森综合征、记忆力减退，并复习相关文献，探讨其临床表现及发病机制。

1 临床资料

患者，男，25岁，首次于13岁发病。于上学路上突然出现意识丧失，摔倒于地，表现为四肢强直发作，约数分钟后症状改善。后反复发作，每次症状类似，持续1～2 min后恢复正常，每年发作4～5次，2年后于当地就诊，给予丙戊酸（400 mg，3次/d）治疗后无肢体抽搐发作，3年后自行停药，无癫痫发作。患者于2010年7月再次出现四肢强直发作，意识丧失，随自行服用丙戊酸钠（400 mg，3次/d）抗癫痫治疗，无癫痫发作。2012年1月患者逐渐出现两上肢姿势性震颤，动作缓慢，记忆力下降；2012年6月患者自觉两上肢动作性明显加重。2012年7月于我院就诊，患者诉肢体震颤明显，影响日常生活，端碗时明显摇晃。查体：意识清楚，言语理解力正常。颅神经正常。四肢肌容积正常，姿势性震颤，姿势障碍，四肢肌力5级，肌张力增高，呈齿轮样强直，四肢腱反射对称、活跃，无病理征。肝功能正常。脑电图可见两侧额、颞区尖慢波发放，无肝性脑病征象。头颅MRI检查未见明显异常。考虑药物源性帕金森综合征，给予丙戊酸钠逐渐减量至200 mg，3次/d维持治疗，2周后肢体震颤减轻，1个月后强直、震颤症状改善，记忆力、认知功能恢复正常。随访3个月，肢体功能基本恢复正常。

2 讨论

丙戊酸是一种比较安全的广谱抗癫痫药物，对于部分性发作和全面性发作均有较好的疗效，自从上市以来，在临床上得到普遍应用。其常见副作用主要为剂量相关性震颤、脱发、体重增加等。丙戊酸自20世纪80年代应用抗癫痫治疗以来，其导致药物性帕金森综合征大多为个案报道，目前尚无大宗病例前瞻性研究报道。

2.1 临床特点

丙戊酸诱发帕金森综合征较其他抗癫痫药物诱发帕金森综合征更为常见，约占药物源性帕金森综合征的10%[1-2]。其患病率为5%～6%[3-4]，是普通人群中帕金森病患病率的10倍。本病起病隐袭，发病时间各家报道不一，具体发病时间常难以明确，最早可见服药后1周[5]，最晚可于服药后25年出现症状[6]，大部分患者于服药后数月至数年内开始出现症状。药物源性帕金森综合征最常见的症状为强直（78.7%）、静止性震颤（61.9%）、动作减少（56.8%）[2]。丙戊酸诱发帕金森综合征主要表现为强直、震颤、姿势障碍[4]，部分患者可出现认知功能障碍。笔者报道的患者表现为强直、震颤、姿势障碍、齿轮样强直，伴有认知功能下降，同文献相符。

2.2 发病机制

丙戊酸在治疗剂量时引起可逆性帕金森综合征，肝功能正常，血氨浓度正常，可除外丙戊酸肝功能损伤性脑病，其病理、生理机制不明。可能与丙戊酸的代谢产物选择性地在黑质、四叠体、海马等区域堆积，引起基底节系统的γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能神经通路功能失调有关。丙戊酸具有潜在的诱发或加重帕金森综合征的作用，交叉试验研究中，给予丙戊酸4周，发现15例患者中，其中7例帕金森评分轻度增高，他们大部分此前有帕金森综合征[7]。丙戊酸诱发帕金森综合征可能与以下因素有关：①线粒体电子转运链复合体1活动，基底神经节GABA能神经环路可逆性多巴胺抑制环路功能紊乱[8]。②GABA通路紊乱导致多巴胺抑制。黑质多巴胺能神经元和GABA能神经元有解剖联系，GABA对多巴胺能神经元有拮抗作用。帕金森病患者GABA能降低，治疗剂量丙戊酸可以增加GABA浓度，导致多巴胺通路短暂抑制，抑制黑质多巴胺能神经元功能[9-10]。③丙戊酸引起的氧化应激以及线粒体功能障碍与丙戊酸引起的肝功能障碍有关。而氧化应激于线粒体功能障碍与帕金森的病理机制有关，丙戊酸诱发帕金森综合征是否与此有关，尚需进一步研究。

2.3 鉴别诊断

药物诱发帕金森综合征患者停药后症状消失，应考虑与药物有关，不应考虑合并有早期帕金森病。多巴胺转运蛋白（dopamine transporter，DAT）放射性显像对于鉴别帕金森病和非典型帕金森综合征有重要意义。帕金森病患者中多巴胺转运蛋白密度明显降低，而血管性帕金森综合征和对照组正常。Easterford等[3]研究发现，丙戊酸诱发帕金森综合征患者中，有1例停用丙戊酸改用其他抗癫痫药物后随访1年，症状有所改善，但仍有运动迟缓、姿势障碍，1例患者丙戊酸减量后症状进行性加重，两例患者均进行碘[123]-[2β-甲酯基-3β -（4’- 碘 苯 基 ） 托 烷 ]（2β -carboxymethoxy-3β -（4-iodophenyl）tropane， β-CIT）-单光子发射计算机断层成像术（single photon emission computed tomography， SPECT） 检查，除外帕金森病以及不典型帕金森综合征。Macphee等[11]报道1例67岁女性癫痫患者，服用丙戊酸300 mg，2次/d，治疗10余年，患者出现面具脸、声音低，有静止性和动作性震颤，伴有强直、运动迟缓，需要帮助活动，行3-氟丙基（3-fluoropropyl，FP）-CIT-SPECT检查发现，黑质放射性配体摄取明显减少，考虑突触前多巴胺能明显缺乏，头颅CT检查提示脑萎缩，脑室周围白质改变，考虑帕金森病，给予多巴制剂应用后症状明显改善，生活能自理。对于病因难以确定的帕金森综合征患者，可进行多巴胺转运蛋白放射性显像，有助于除外帕金森病以及不典型帕金森综合征。

药物诱发帕金森综合征已引起临床重视，抗癫痫药物中以丙戊酸最为常见。丙戊酸诱发帕金森综合征起病隐袭，症状不典型患者，临床容易忽视。对于丙戊酸诱发帕金森综合征的癫痫患者，应考虑更换其他抗癫痫药物，如果患者不愿停药，亦可减量或进一步随访观察，部分患者减量或维持治疗数月后症状可减轻或消失[12-13]。

[1]Munhoz RP，Werneck LC，Teive HA.The differential diagnoses of parkinsonism：findings from a cohort of 1528 patients and a 10 years comparison in tertiary movement disorders clinics [J].Clinical Neurology and Neurosurgery，2010， 112（5）：431-435.

[2]Bondon Guitton E，Perez Lloret S，Bagheri H，et al.Drug-induced parkinsonism：A review of 17 years'experience in a regional pharmacovigilance center in France[J].Mov Disord，2011，26（12）：2226-2231.

[3]Easterford K，Clough P，Kellett M，et al.Reversible parkinsonism with normal beta-CIT-SPECT in patients exposed to sodium valproate[J].Neurology，2004，62（8）：1435-1437.

[4]Jamora D，Lim SH，Pan A，et al.Valproate-induced Parkinsonism in epilepsy patients[J].Mov Disord，2007，22（1）：130-133.

[5]Alvarez Gomez MJ，Vaamonde J，Narbona J，et al.Parkinsonian syndrome in childhood after sodium valproate administration[J].Clin Neuropharmacol，1993，16（5）：451-455.

[6]Masmoudi K，Gras Champel V，Masson H，et al.Parkinsonism and/or cognitive impairment with valproic acid therapy：a report of ten cases[J].Pharmacopsychiatry，2006，39（1）：9-12.

[7]Friis T，Christensen TR，Gerlach J.Sodium valproate and biperiden in neuroleptic-induced akathisia，parkinsonism and hyperkinesia.A double-blind cross-over study with placebo [J].Acta Psychiatr Scand，1983，67（3）：178-187.

[8]De Dios C，Fudio S，Lorenzo A.Reversible parkinsonism and cognitive decline due to a possible interaction of valproic acid and quetiapine[J].Journal of clinical pharmacy and therapeutics，2011，36（3）：430-432.

[9]Froomes PR，Stewart MR.A reversible parkie 24 nsonian syndrome and hepatotoxcity following addition of carbamazepine to sodium valproat[J].Aust N Z J Med，1994，（4）：413-414.

[10]Evans MD，Shinar R，Yaari R.Reversible dementia and gait disturbance after prolonged use of valproic acid [J].Seizure：the journal of the British Epilepsy Association，2011，20（6）：509-511.

[11]Macphee GJ，Stewart DA.Diagnosis of Parkinsonism in older patients receiving sodium valproate[J].Mov Disord，2007，22（8）：1211.

[12]Ristic AJ，Vojvodic N，Jankovic S，et al.The frequency of reversible parkinsonism and cognitive decline associated with valproate treatment：a study of 364 patients with different types of epilepsy[J].Epilepsia，2006，47（12）： 2183-2185.

[13]Sasso E，Delsoldato S，Negrotti A，et al.Reversible valproate-induced extrapyramidal disorders[J].Epilepsia，1994，35（2）：391-393.

One case report and literature review on reversible Parkinsonism due to Valproic Acid

ZHOU ChunleiWANG Yan DONG QingyangYANG Jing
Department of Neurology,the People's Hospital of Huaibei City,Anhui Province,Huaibei235000,China

The epilepsy patients with Valproic Acid (VPA)therapy,may be insidiously developed Parkinsonism with normal serum VPA and ammonia,and the syndromes can be induced from 1 week to 25 years,the prevalence was 5%-6%,the patients presented the signs of Parkinsonism such as tremor,rigidity,bradykinesia and cognitive dysfunction,decrement of VPA dose or withdrawal one month later,resulted in a significant improvement of most cases.We reported one generalized epilepsy patient

VPA at a daily dosage of 400 mg three times a day(tid),6 months later,he was manifested with postural tremor,bradykinesia and impairment of memory.Over the next 6 months,he exhibited aggravation his pictures.His brain MRI scan was normal.The patient was suspected with drug-induced Parkinsonism,VPA doses were decremented gradually at a low dosage(200 mg,tid),1 month later,resulted in significant improvement of the syndromes such as rigidity and tremor,with normal memory,complete recovery had occurred by three months.Drug induced-Parkinsonism must be considered in patients received VPA,because decrement or discontinuation of drug can significant improvement of the patient's neurological pictures.

Valproic Acid;Parkinsonism;Epilepsy

R742.5

A

1673-7210（2012）08（a）-0108-02

周春雷（1971-），男，硕士，主治医师；研究方向：癫痫临床及神经电生理研究。

2012-03-28 本文编辑：冯 婕）